α2亚基偏好型GABAA正向别构调节剂N-Desmethyl-Clobazam（NDMC）在周围神经病理性疼痛患者中的IIa期随机安慰剂对照递增剂量研究

《European Journal of Pain》：The α2-Subunit Preferring GABA Positive Allosteric Modulator, N-Desmethyl-Clobazam in Peripheral Neuropathic Pain Patients: Results of a Phase IIa Randomised Placebo-Controlled Ascending Dose Study

　　

背景：N-desmethyl clobazam（NDMC）是一种α₂偏好型、α₁保留型GABA_A调节剂，在临床前模型和I期研究中具有前景，表现出抗痛觉过敏特性且不伴相关镇静。该IIa期试验旨在探索NDMC对周围神经病理性疼痛（NP）患者的作用。
方法：随机、递增剂量、双盲、安慰剂对照研究，评估NDMC 40、60、120 mg。主要结局为数字评定量表（NRS）上每周平均每日疼痛（WADP）从基线（V1）至研究结束（V7）的变化。次要结局包括镇静（主观NRS）、生活质量（SF36）、总体和患者变化印象（CGI、PCGI）。收集药代动力学（PK）和安全性数据。由于与COVID-19大流行相关的招募困难，研究提前终止。
结果：计划76例患者中入组33例。WADP从V1至V7的平均降低在安慰剂组为?1.53分，在所有NDMC剂量中为?1.99分（差值=0.46，p=0.47）。根据NDMC血浆浓度分析，平均WADP降低在安慰剂组为1.53（SD 1.58），NDMC <1000 ng/mL组为1.78（SD 1.79），NDMC ≥1000 ng/mL组为2.40（SD 1.46）。30%疼痛减轻的发生率为38.5%（安慰剂）和83.3%（NDMC ≥1000 ng/mL）。Logistic回归分析提示NDMC ≥1000 ng/mL可预测30%疼痛减轻（优势比=12.5，p=0.04）。NDMC耐受良好。
结论：尽管把握度不足，该研究显示NDMC在NP患者中具有一致的暴露-反应关系以及良好的安全性特征。
试验注册：ClinicalTrial.gov（NCT03375034）；kofam.ch（SNCTP000003517）。
意义声明：这项工作呈现新抗痛觉过敏化合物N-Desmethyl-Clobazam（NDMC）在周围神经病理性疼痛患者中的II期数据，支持进一步研究调节GABA能通路作为神经病理性疼痛潜在治疗靶点。鉴于标准药物治疗对神经病理性疼痛疗效有限，且常需多模式方法靶向疼痛病理生理学中涉及的多条通路，这一目标尤其相关。

论文主体部分内容解读

研究背景与问题：周围神经病理性疼痛（NP，neuropathic pain）是由躯体感觉神经系统损伤或疾病所致疼痛，临床治疗困难，需多模式整合方法。过去二十年药物治疗进展有限，且镇静等不良反应限制镇痛药日常使用。脊髓内突触抑制功能障碍是NP中枢敏化的重要机制之一，因此通过GABA_A受体正向别构调节增强背角GABA能抑制是合理策略，但可能受镇静限制。苯二氮卓敏感性GABA_A受体含α₁、α₂、α₃或α₅亚基。遗传修饰小鼠研究提示，靶向α₁亚基主要引起镇静，而对α₂和α₃亚基选择性更高的化合物具有抗痛觉过敏特性。但既往选择性化合物在临床早期失败，原因包括仅为α₂受体部分激动剂，以及在人类镇痛所需剂量下失去选择性。研究人员既往证明1,5-苯二氮卓类clobazam（CBZ）在动物和人类中枢敏化实验模型中减少痛觉过敏；其主代谢物N-Desmethyl-Clobazam（NDMC）在重组受体模型中显示广泛浓度范围内偏好α₂而非α₁，且对α₂亚型受体效能高于地西泮。I期研究显示NDMC单次给药后血浆浓度低于预期，但药代动力学线性，重复每日给药有明显五倍蓄积，且各剂量无镇静。这些特性使NDMC成为第一类具有优化安全性的GABA能别构调节剂。因此研究人员开展IIa期随机安慰剂对照递增剂量研究，评估NDMC在NP患者中的效果。

关键技术方法：该研究在日内瓦大学医院（HUG）于2020年6月至2022年9月开展，为随机、双盲、安慰剂对照、4个递增剂量臂、序贯平行研究。计划入组76例，实际入组33例作为意向治疗（ITT）人群，30例完成研究。样本来源为符合诊断的NP患者，包括小纤维神经病、糖尿病周围神经病、带状疱疹后神经痛、HIV相关神经痛、创伤后/术后周围神经病、化疗相关周围神经病或伴感觉缺失的根性下背痛；要求DN4问卷评分至少4分，疼痛持续至少3个月，前一周平均每日疼痛NRS至少4分，且对至少一种推荐药物治疗反应不足、因不良反应失败或既往拒绝药物治疗。主要终点为电子日记中每周平均每日疼痛（WADP）NRS自基线至第8周变化；次要终点包括每周平均每日镇静（WADS）NRS、临床总体变化印象（CGI）、患者总体变化印象（PGIC）、SF-36。药代动力学采用LC–MS/MS测定NDMC稳态血浆浓度。事后分析按NDMC血浆浓度0、<1000、≥1000 ng/mL分组，采用线性回归和Logistic回归，缺失数据用末次观测值结转（LOCF）。

研究结果：
3.1 Subject Disposition and Baseline Characteristics（受试者分布与基线特征）：因方法部分所述原因，仅筛选60例，33例随机并接受至少一剂治疗，30例完成，3例中断。平均年龄59.5岁（SD 12.5），约三分之二为女性。NP持续时间约3至8年，安慰剂组和NDMC 120 mg组较长。最常见原因包括术后神经病理性疼痛、根性下背痛和小纤维神经病，各组分布较均衡。抗抑郁药是最常见合并镇痛药，其次为加巴喷丁类药物，约40%患者起始时无合并镇痛药。

3.2 Efficacy（疗效）：
3.2.1 Primary Endpoint Analysis Per Treatment Groups（按治疗组的主要终点分析）：所有治疗组WADP NRS均下降。安慰剂组平均下降1.5分（SD 1.6），NDMC 40 mg组下降2.5分（SD 2.1），NDMC 60 mg组下降1.8分（SD 1.4），NDMC 120 mg组下降1.7分（SD 1.6）；汇总所有NDMC患者下降2分（SD 1.6）。各NDMC剂量组与安慰剂组的序贯t检验均无统计学显著差异；汇总NDMC与安慰剂差异为0.43，t检验p=0.49。

3.2.2 Efficacy According to NDMC Concentrations（按NDMC浓度的疗效）：事后分析显示，NDMC浓度0组WADP下降1.53（SD 1.58），<1000 ng/mL组下降1.75（SD 1.71），≥1000 ng/mL组下降2.40（SD 1.46），线性回归p=0.31。30%疼痛减轻的应答率分别为45%、31%和83%；Logistic回归显示≥1000 ng/mL组应答优势比为12.5（95% CI：1.1至143.5），p=0.04。基线时≥1000 ng/mL组WADP NRS中位数较高，为6.9，而安慰剂组为5.3；治疗4周维持剂量后，三组中位数均降至约4.0。剂量与药物暴露相关：40 mg组无人浓度>1000 ng/mL，60 mg组6例中1例>1000 ng/mL，120 mg组6例中5例>1000 ng/mL；60 mg组高浓度者为CYP2C19慢代谢者，120 mg组低浓度者CYP2C19表型正常，研究人员怀疑依从性问题。

3.2.3 Clinical Global Impression of Change and Quality of Life According to NDMC Plasma Concentration（按NDMC血浆浓度的总体变化印象和生活质量）：PGIC和CGI评分在各组间无差异，但≥1000 ng/mL组两者略有非显著下降。SF-36中，精神健康、躯体疼痛和总体健康维度在≥1000 ng/mL组相比<1000 ng/mL组和安慰剂组显示改善且具统计学显著性；身体功能、因身体健康受限、因情绪受限、疲劳和社会功能维度未达显著。

3.3 Somnolence and Global Safety（嗜睡和总体安全）：WADS NRS基线在各组间不均，最终评估时所有治疗组嗜睡均增加，并呈随浓度升高而增加的趋势。安慰剂组增加0.24（SD 1.40），<1000 ng/mL组增加0.47（SD 0.95），≥1000 ng/mL组增加1.30（SD 1.65），线性回归p=0.12；≥1000 ng/mL组最终WADS NRS仍在基线观察范围内。约70%患者报告治疗中出现的不良事件（TEAE），发生率在各治疗组间无特定趋势。NDMC 120 mg组报告2例严重不良事件（过敏反应和完全性房室传导阻滞），均判定与试验药物无关。3例不良事件评为严重：NDMC 40 mg组便秘和病毒后疲劳，NDMC 120 mg组嗜睡导致该患者停药。嗜睡在所有治疗组均出现，但NDMC组频率高于安慰剂组；其他不良事件分布未提示NDMC特定不良反应模式。

3.4 Pharmacokinetics（药代动力学）：NDMC稳态血浆浓度均值在40 mg、60 mg和120 mg组分别为464、708和1292 ng/mL。浓度随剂量线性增加，浓度与剂量相关系数为0.92（p=0.001）。

讨论部分总结：该研究主要目标是评估NDMC在难治性NP患者中的疗效和安全性。研究因SARS-CoV-2大流行导致招募受限，尽管修订方案并获资助方延期，仍提前终止。研究把握度不足，数据应视为探索性药代动力学和药效学发现。在30例慢性NP患者中，疼痛持续3至8年，主要病因为根性痛和小纤维多神经病，NRS疼痛评分自基线至最终评估平均降低约2分；NDMC治疗患者有更大改善趋势，但不显著。根据NDMC稳态血浆浓度分层后，高暴露组显示更大疼痛减轻和近两倍应答率，应答优势比12.5（95% CI：1.1至143.5；p=0.04）。讨论估计高浓度下应答状态需治疗人数（NNT）为2.6，与文献中α₂δ-配体和抗抑郁药治疗NP的范围一致。CGI、PGIC及SF-36若干生活质量维度支持这一趋势，≥1000 ng/mL组在精神健康、躯体疼痛和总体健康方面具统计学显著改善。NDMC安全性良好，讨论认为无与药物相关的严重不良事件，总体耐受性好；除嗜睡在NDMC 60 mg和120 mg组约高两倍外，不良事件率相似，且镇静最多不超过10分NRS中的2.5分，临床可接受。NDMC药代动力学线性，重复每日给药4周后除1例120 mg患者外均达有效浓度，120 mg/天可能是目标剂量。讨论指出，NP约影响10%一般人群，现有批准治疗仅提供中等获益，平均降低疼痛约25%至40%，单药获得临床有意义缓解者至多40%至60%。GABA能抑制减弱是NP关键现象，但此前未在人类作为镇痛策略靶向；许多有前景化合物因在人类失去GABA_A受体α₂相对α₁亚基选择性而导致镇静，从而限制转化。药代动力学差也是临床转化失败因素。NDMC具有有价值的选择性特征、40年以上安全记录、线性药代动力学，120 mg每日一次可达所需稳态浓度。讨论还提到，慢性镇痛药耐受和身体依赖可能与α₁含GABA_A受体相互作用有关，NDMC在动物中α₁含GABA_A受体活性降低，可能在人类中低镇静得到部分确认。局限性包括统计把握度、NP异质性及合并治疗；未来研究可收窄NP病因，并测试NDMC与抗抑郁药或α₂δ-配体等组合。

研究结论翻译：尽管把握度不足且因仅由公共资金资助而提前终止，该研究显示NDMC在NP患者中具有一致的暴露-反应关系以及良好的安全性特征。这些发现支持进一步研究NDMC，尤其是其调节GABA能通路作为神经病理性疼痛治疗靶点的作用。下一步应为进行2/3期临床试验。鉴于神经病理性疼痛常对标准药物治疗反应有限，最佳管理可能依赖多模式方法，靶向疼痛病理生理学中涉及的多条通路。