摘要
肥胖及其相关代谢疾病已成为全球重大的公共卫生挑战。越来越多的证据表明，线粒体自噬在肥胖及相关代谢疾病的发生发展中发挥着关键作用。本研究旨在探讨E3泛素连接酶RNF126在肥胖和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）中的作用及其潜在机制。采用高脂饮食（HFD）喂养的Rnf126+/?小鼠模型，我们发现RNF126缺陷显著加剧了体重增长，升高了血清ALT和AST水平，加重了炎症反应、细胞凋亡和胰岛素抵抗。H&E染色和油红O染色的组织学分析显示，RNF126缺陷加重了HFD喂养小鼠的肝组织炎症细胞浸润、脂滴蓄积和脂肪细胞肥大。HFD喂养显著抑制了肝脏和肌肉中RNF126的表达。此外，Rnf126+/?小鼠的耗氧量、二氧化碳产生量和产热量均降低，而食物摄入量未见变化。机制方面，qPCR和Western blot分析显示，RNF126缺陷抑制了肝脏和白色脂肪组织中UCP-1、SIRT1和PGC-1α的mRNA和蛋白表达，表明线粒体生物合成受损。此外，Rnf126+/?小鼠肝脏中cleaved PINK1、Parkin和LC3的蛋白水平降低，而p62表达增加，提示自噬活性受到抑制。与此一致，氧化应激显著升高，表现为MDA水平升高，SOD和GSH含量降低。Rnf126+/?小鼠肝脏呈现明显的线粒体肿胀和部分嵴结构紊乱，mtDNA表达增加。HFD喂养的Rnf126+/?小鼠线粒体复合体III酶活性、肝脏ATP、TOM20蛋白表达及复合体III亚基UQCRFS1表达均显著降低。在细胞水平上，RNF126在棕榈酸处理的HepG2细胞中的过表达恢复了cleaved PINK1、Parkin和LC3的蛋白水平，同时降低p62表达，表明RNF126促进线粒体自噬。此外，ROS荧光检测显示RNF126过表达减轻了细胞内ROS蓄积。挽救实验证明，RNF126对线粒体膜电位、脂质蓄积和线粒体自噬标志物表达的 protective 作用依赖于其泛素连接酶活性。总体而言，RNF126通过促进线粒体自噬和维持氧化还原稳态来缓解HFD诱导的脂质蓄积和肝脏损伤，提示其可能作为NAFLD的新型治疗靶点。
图文摘要
在高脂饮食诱导的肥胖小鼠和棕榈酸处理的肝细胞中，RNF126显著下调。RNF126缺陷升高ROS并降低线粒体膜电位，从而抑制PINK1/Parkin通路，阻碍LC3向受损线粒体的招募。由此导致的线粒体自噬缺陷引起功能障碍线粒体的蓄积，最终促进肥胖相关NAFLD的发展。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
在合理请求下，通讯作者将提供支持本研究结果的数据。
