《The Lancet Regional Health - Europe》：Treatment restrictions after acute stroke across nine European countries and their association with 90-day mortality: a post hoc analysis of the PRECIOUS randomised controlled trial
编辑推荐：
：在急性卒中患者中，早期 withhold 或 withdraw 生命维持治疗（life-sustaining therapies）与死亡风险增加相关。本研究利用欧洲九国的临床实践差异，评估该关联是否具有因果性。研究人员对预防并发症以改善老年急性卒中患者结局（
：在急性卒中患者中，早期 withhold 或 withdraw 生命维持治疗（life-sustaining therapies）与死亡风险增加相关。本研究利用欧洲九国的临床实践差异，评估该关联是否具有因果性。研究人员对预防并发症以改善老年急性卒中患者结局（PRECIOUS）试验进行了事后分析，该试验是一项关于甲氧氯普胺、对乙酰氨基酚和/或头孢曲松在症状发作24小时内启动的随机临床试验，纳入老年急性缺血性卒中或脑出血（ICH）患者（ISRCTN82217627）。早期治疗限制（定义为随机化后24小时内安装的限制）的发生频率按参与国计算，其与主要结局“90天死亡”的关联通过两种方法估计：1）通过逆倾向评分加权（inverse-propensity score reweighting）的回归分析调整混杂因素；2）比较存在与不存在早期限制国家的入组患者，并通过回归分析调整混杂因素。在2016年至2022年间纳入PRECIOUS的1493例患者中，1451/1493（97%）被纳入本分析，其中276/1451（19%）存在早期治疗限制。这些限制的发生率在参与国之间从0%到48%不等。存在限制的患者更可能在90天内死亡（逆倾向加权比值比（OR）3.39；95% CI 2.71–4.25）。然而，存在限制与不存在限制国家的90天死亡率无差异（21.3% vs 23.5%，调整后OR 1.39；95% CI 0.8–2.39）。卒中后早期治疗限制的使用在欧洲各国差异显著。尽管限制与死亡率增加独立相关，但存在与不存在此类限制国家间死亡率的比较未提示该关联具有因果性。资金：欧盟地平线2020研究与创新计划；资助协议号634809。
论文解读文章
一、研究背景与问题
急性缺血性卒中（acute ischaemic stroke）或脑出血（intracerebral haemorrhage, ICH）患者的死亡往往发生在决定 withhold 或 withdraw 生命维持治疗之后。既往多项回顾性队列研究显示，急性卒中后早期安装治疗限制（treatment restrictions）与死亡风险增加独立相关，避免在脑出血后早期实施治疗限制与更高的生存机会相关。然而，这些研究因回顾性设计而存在较高的偏倚风险，残余混杂（residual confounding）可能性大，因此早期治疗限制与死亡之间的关联是否具有因果性仍不确定。尽管如此，欧洲和美国关于脑出血的指南已建议在症状发作后最初几天避免治疗限制，且避免不尝试心肺复苏（do-not-resuscitate, DNR）医嘱已被纳入护理包试验方案。关于卒中后早期治疗限制的发生频率及其与结局的关联，目前仅来自有限地区和医疗体系的数据，欧洲范围内针对急性卒中患者的实践差异尚未有报道。基于此，研究人员利用PRECIOUS试验中来自九个欧洲国家的患者数据，评估早期治疗限制的发生频率，并利用实践差异探讨该关联是否存在因果性。
二、研究设计与方法
PRECIOUS试验是一项欧洲多中心、3×2析因设计、随机、对照、开放标签、盲法结局评估（PROBE）的临床试验，纳入年龄≥66岁、急性缺血性卒中或脑出血、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥6的患者，在症状发作24小时内随机分配接受甲氧氯普胺、头孢曲松、对乙酰氨基酚或其组合的预防性治疗，疗程4天。试验在爱沙尼亚、德国、希腊、匈牙利、意大利、荷兰、挪威、波兰和英国的教学医院和非教学医院开展。本分析为事后分析，排除了最终诊断为卒中模拟病的患者。治疗限制定义为 withhold 或 withdraw 任何生命维持治疗，早期治疗限制为随机化后24小时内安装的限制。主要结局为90天内死亡（±14天），次要结局包括90天功能结局（改良Rankin量表（mRS）评分）、日常生活活动独立性（mRS 0–2）及7天内死亡。统计分析采用两种方法：方法一，通过逆倾向评分加权（inverse-propensity score reweighting）的回归分析调整已知混杂因素（年龄、性别、糖尿病史、房颤史、卒中前功能依赖、基线NIHSS、卒中类型、发病至随机化时间、入组国家及试验治疗分配）；方法二，将患者分为早期限制发生率<5%的国家（无限制组）和≥5%的国家（限制组），比较两组结局率并通过回归分析调整相同混杂因素。此外还进行了敏感性分析、E值计算及医院层面漏斗图分析。
三、研究结果
- 1.
早期治疗限制的发生频率：共纳入1451例患者，其中276例（19.0%）在随机化后24小时内存在治疗限制，360例（24.8%）在7天内存在限制。最常见的限制类型为不尝试心肺复苏（DNR）医嘱。早期限制发生率在各国间差异显著，从爱沙尼亚、波兰和匈牙利的0%到荷兰的48.1%不等。脑出血患者中早期限制发生率（25.4%）高于缺血性卒中患者（18.0%）。
- 2.
方法一：调整混杂因素后的关联：经逆倾向评分加权调整后，早期治疗限制与90天内死亡独立相关（39.1% vs 15.5%；IP加权OR 3.39，95% CI 2.71–4.25），与7天内死亡相关（16.7% vs 6.2%；IP加权OR 3.44，95% CI 2.48–4.79），并与更差的功能结局相关（IP加权共同OR 1.37，95% CI 1.19–1.58）。脑出血亚组（OR 3.38，95% CI 1.73–6.80）和缺血性卒中亚组（OR 3.36，95% CI 2.65–4.29）结果一致。E值分析提示需较强的未观测混杂因素才能解释该效应。
- 3.
方法二：国家间比较：914例（63.0%）患者来自治疗限制常见的四个国家（荷兰、德国、挪威、英国），537例（37.0%）来自限制罕见的五个国家（希腊、爱沙尼亚、匈牙利、意大利、波兰）。限制组与无限制组的90天死亡率无显著差异（21.3% vs 23.5%；调整后OR 1.39，95% CI 0.81–2.39），脑出血亚组（调整后OR 1.63，95% CI 0.19–17.97）和缺血性卒中亚组（调整后OR 1.32，95% CI 0.75–2.34）结果亦无差异。医院层面漏斗图未显示治疗限制与死亡率之间存在特定模式。
四、讨论与结论
本研究发现，欧洲急性卒中患者中约五分之一的老年患者在随机化后24小时内（即卒中发作后约48小时内）安装了治疗限制，但各国发生率差异极大。早期治疗限制与第一周内死亡、90天内死亡及更差功能结局独立相关，但国家间比较未提示该关联具有因果性。治疗限制更可能安装在具有不良预后因素的患者中，尽管研究人员调整了多个前瞻性测量的混杂因素，未观测或残余混杂仍可能存在。将患者随机分配至治疗限制组或非限制组不符合伦理，但各国间治疗限制应用的大幅差异可被视为一种“自然”随机实验。限制组与无限制组国家的患者基线特征大体相似，已知差异已在分析中调整。两组国家间死亡率及功能结局无差异，提示治疗限制与不良结局之间的关联主要由未观测混杂驱动。若早期治疗限制主要阻止严重残疾患者的长期生存，则预期在限制实施更普遍的设置中，mRS 5分生存率较低，但研究未观察到与此假设一致的模式。研究结论为：卒中急性期治疗限制的发生率在欧洲差异显著，此类限制与不良功能结局或死亡相关，但可能由未测量混杂驱动，限制可能作为不良预后的标志物，研究未发现其与结局存在因果性的强有力证据。因此，指南中关于避免早期治疗限制的建议及将其纳入护理包的做法似乎为时过早。该论文发表于《The Lancet Regional Health - Europe》。
