肝硬化患者抗生素管理策略的循证再评估：现行指南建议与临床挑战

《United European Gastroenterology Journal》：Antibiotic Stewardship in Cirrhosis: Current Recommendations and Clinical Challenges

　　

摘要 细菌感染是肝硬化患者死亡的主要原因，国际指南已将抗生素预防和经验性治疗纳入其中。然而，近几十年来，多重耐药菌（multidrug-resistant organisms，MDROs）的流行率及感染流行病学已发生显著变化。本综述对指南中关于自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）和急性静脉曲张出血（acute variceal bleeding，AVB）抗生素预防以及急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）抗菌管理的推荐证据进行了批判性评估。当前推荐所依据的证据有限，且早于广泛抗菌药物耐药（antimicrobial resistance，AMR）时代的到来，这对其在现行临床实践中的适用性提出了挑战。新出现的证据提示，应重新考虑一级预防策略，利福昔明（rifaximin）等替代药物值得与已确立的氟喹诺酮类方案进行进一步比较评估，且较短疗程的抗生素治疗可能在疗效上不劣于标准疗程。未来需要开展新的双盲、安慰剂对照、非劣效性和贝叶斯试验，以评估抗生素方案及微生物组和肠道屏障导向的干预措施，并辅以改进的诊断方法，同时尽量减少治疗持续时间、毒性和对抗菌药物耐药性的选择压力。

1 引言

抗生素在肝硬化并发症的预防和管理中处于核心地位，这源于细菌感染的高发生率和相关死亡率。易感性由肝硬化相关免疫功能障碍、细菌易位增加和肠道微生物组改变所驱动。在欧洲，2025年一项荟萃分析估计细菌感染影响38%的肝硬化患者，且近几十年来全球呈上升趋势。这一趋势可能由慢性肝病管理的改善导致医疗暴露时间延长，以及侵入性操作使用增加所推动。

与此同时，感染流行病学已发生转变，MDROs流行率不断上升，感染部位也在变化，SBP以外的感染现占肝硬化细菌感染的大多数，包括尿路感染（24.6%）、呼吸道感染（20%）、菌血症（10.5%）和皮肤软组织感染（7.2%）。致病菌因感染部位而异，肠球菌属（Enterococcus spp.）常见于尿路感染，链球菌属（Streptococcus spp.）常见于呼吸道感染。总体而言，革兰阴性菌仍占主导，尤其是大肠埃希菌（Escherichia coli），而肠球菌属等革兰阳性菌日益增多。

MDROs定义为对三个或以上抗菌药物类别中至少一种药物获得性不敏感的微生物，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）和耐万古霉素屎肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus faecium）等革兰阳性菌，以及耐第三代头孢菌素大肠埃希菌和耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa）等革兰阴性菌。2015至2016年间，全球肝硬化患者培养阳性感染中MDROs占34%，并与死亡率增加相关。反复和长期抗生素使用驱动MDRO出现，凸显了抗菌药物管理及重新评估当前预防和治疗策略的必要性。

国际指南一致推荐SBP和AVB的一级和二级预防性抗生素治疗，尽管后者属于抢先治疗。然而，许多推荐基于数十年前、广泛抗菌药物耐药出现之前的试验，引发对其当前适用性的质疑。类似的担忧也适用于ALF中的经验性抗菌管理。此外，抗生素暴露后的MDRO定植与肝移植候选者死亡率增加相关，并可能使移植结局复杂化。

2 方法

当前指南推荐所依据的证据来自最新国际和国家临床实践指南，包括欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）、Baveno VI和VII共识、英国胃肠病学会（BSG）、英国国家健康与临床优化研究所（NICE）、亚太肝脏研究学会（APASL）和美国胃肠病学会（ACG）。针对性PubMed检索覆盖截至2026年4月的文献，涉及肝硬化SBP和AVB抗生素预防及ALF经验性抗菌管理，优先纳入随机对照试验、荟萃分析和大型队列研究。

3 结果

3.1 SBP一级预防

各指南在一级预防推荐强度上存在差异，反映了潜在证据的不确定性和局限性。多数指南仅推荐对特定高风险患者进行一级预防，通常定义为低腹水蛋白（<15 g/L [1.5 g/dL]）合并晚期肝病、肾功能不全或低钠血症。EASL和APASL推荐诺氟沙星，AASLD推荐环丙沙星或复方新诺明，BSG建议基于低腹水蛋白单独进行预防，NICE采取最保守态度，反对常规预防。支持一级预防的关键试验为Fernandez等人的安慰剂对照诺氟沙星试验，该试验显示3个月生存率改善（94% vs. 62%，p=0.003），但1年生存率差异仅为临界显著（60% vs. 48%，p=0.05）。两项荟萃分析结果不一致：Saab等人未发现显著效应（RR 0.72，95% CI 0.48–1.06，p=0.09），而Loomba等人报告死亡率降低（OR 0.60，95% CI 0.37–0.97，p=0.034）。NORFLOCIR试验（n=291）未证实生存获益，仅在事后亚组分析中提示低腹水蛋白患者可能获益。Facciorusso等人的荟萃分析提示诺氟沙星降低死亡率，但效应仅为临界显著（RR 0.68，95% CI 0.47–0.99，p=0.04）。Cochrane荟萃分析未发现任何抗生素方案有显著死亡率获益，证据等级评为极低。诺氟沙星预防SBP的疗效在过去30年显著下降，可能由MDRO上升驱动。利福昔明作为替代药物受到关注，其通过抑制细菌RNA聚合酶发挥广谱抗菌活性并调节肠道微生物组，但一项大型跨国队列发现利福昔明使用与AMR和多重耐药风险增加近两倍相关。利福昔明在一级预防中的证据不一：Assem等人发现诺氟沙星与利福昔明交替使用优于单用诺氟沙星，Praharaj等人发现两者效果相当，而Thévenot等人发现利福昔明较安慰剂无12个月生存获益。ASEPTIC试验（2025年，n=442）发现复方新诺明较安慰剂在生存或住院方面无获益，作者基于AMR担忧反对常规一级预防。总体而言，支持一级预防的证据不如现行指南所示坚实，ASEPTIC试验的阴性结果要求重新考虑一级预防策略。

3.2 SBP二级预防

指南广泛推荐既往SBP发作后进行二级预防，诺氟沙星为标准方案，环丙沙星或复方新诺明为替代选择。AASLD和APASL推荐长期预防而未明确疗程，Baveno VIII推荐再代偿后停药。二级预防主要基于1990年Ginés等人的试验，该试验将80例既往SBP患者随机分配至诺氟沙星或安慰剂，1年SBP复发率从68%降至20%（p=0.0063）。Mücke等人的荟萃分析支持诺氟沙星优于安慰剂，但未显示其优于其他抗生素。Praharaj等人报告在二级预防亚组中利福昔明较诺氟沙星SBP复发率更低（7.7% vs. 39.4%，p=0.004），但死亡率无显著差异，该亚组分析受小样本量限制。LIVERHOPE试验（2025年）未发现利福昔明联合辛伐他汀较安慰剂降低失代偿期肝硬化患者细菌感染发生率（23.9% vs. 25.8%）。队列研究显示氟喹诺酮耐药与预防失败相关，Badal等人报告接受环丙沙星预防的患者氟喹诺酮耐药率为34%，未接受者为14%。二级预防虽被广泛推荐为标准治疗，但其证据仅基于30多年前的一项安慰剂对照试验，后续研究多为不同抗生素间的比较而非与安慰剂对照，在广泛AMR背景下的最佳抗生素选择和预防持续时间仍存在不确定性。

3.3 AVB预防

AVB死亡率从1980年的42.6%降至2000年代的14.5%，1990年代的研究显示抗生素预防通过减少感染和早期再出血改善生存。指南一致推荐抗生素预防，静脉头孢曲松因革兰阴性菌覆盖、危重患者肠外给药及喹诺酮耐药增加而成为首选药物。然而，欧洲监测数据显示2019至2024年间耐第三代头孢菌素大肠埃希菌血流感染增加5.9%，引发对该策略长期疗效的担忧。Baveno VIII推荐所有AVB患者接受抗生素预防，同时建议根据感染风险和肝硬化严重程度个体化疗程。推荐疗程已从旧指南的最长7天转向近期AASLD和APASL指南的较短疗程。自Baveno VI以来，专家呼吁在Child-Pugh A患者中开展省略抗生素的试验。Prosty等人和Bot等人的荟萃分析质疑长期预防的假定死亡率获益，2015年后发表的研究倾向于较短（2–3天）或按需策略。支持证据包括Lo等人的非劣效性研究、Gupta等人的随机对照试验及多项观察性研究，共同支持向个体化、较短抗生素策略转变。

3.4 ALF的管理

感染早期识别和治疗在ALF管理中至关重要，而抗生素预防仍存在争议。所有指南均推荐微生物学监测，包括定期进行痰、尿和血的细菌及真菌培养，但最佳频率尚不明确。ALF中细菌感染识别具有挑战性，临床体征常缺失，C反应蛋白和降钙素原往往无帮助。入院时肝性脑病和全身炎症反应综合征评分>2是菌血症的预测因素。指南对经验性抗生素治疗的推荐直接或间接参考了1990年代Rolando等人的前瞻性队列研究，该研究纳入50例ALF住院患者，90%有微生物学证实或临床感染证据，尽管接受抗生素治疗，30例患者死亡且多数有证实感染。EASL强烈推荐经验性抗生素治疗。对于抗生素预防，EASL和AASLD参考1993年Rolando等人的试验，该试验将104例暴发性肝衰竭患者随机分配至选择性肠道去污染方案（SPEAR）、单用头孢呋辛或初始不用抗菌药物。SPEAR较不预防减少感染（34% vs. 61%，p<0.005），但较单用头孢呋辛无额外获益，且总生存率各组间无差异。Karvellas等人对1551例ALF患者的回顾性队列显示，抗菌药物预防未减少血流感染（12.8% vs. 15.7%，p=0.12）亦未改善21天生存率（70% vs. 70%，p=0.88）。所有指南均将该证据质量评为低。在相关高危人群中，一项针对严重酒精相关性肝炎接受泼尼松龙治疗患者的随机对照试验发现，阿莫西林-克拉维酸较安慰剂未改善60天生存率，尽管减少了感染，但抗生素组多重耐药菌更为常见。鉴于ALF的罕见性和异质性，以及严重肝功能不全时药物性肝损伤风险，支持经验性抗生素治疗的高质量证据仍缺乏。

3.5 未来展望

当前肝硬化推荐所依据的证据受方法学异质性和小样本量限制，削弱了多项荟萃分析的可靠性。许多推荐依赖20–30年前的试验，而MDRO流行率上升挑战其在现行实践中的有效性。这支持在当代队列中开展新的双盲、安慰剂对照随机试验，以在广泛AMR时代重新评估诺氟沙星为基础的SBP预防等既定策略。非劣效性试验可能具有价值，但通常需要较大样本量。贝叶斯方法通过纳入既往试验数据可能提高可行性并减少样本量。未来试验还应纵向评估肠道微生物组和耐药基因组，以确定预防方案如何影响微生物组成并选择AMR基因。抗菌药物管理对限制MDRO上升至关重要，快速分子诊断如多重聚合酶链反应综合征检测或全基因组测序可同时识别病原体和耐药基因，实现更有针对性的抗生素治疗。在ALF中，需要更可靠的生物标志物区分细菌感染与无菌性炎症，presepsin是有前景的生物标志物。提高疫苗接种覆盖率是另一关键策略，慢性肝病患者侵袭性肺炎球菌病风险为普通人群的2–13倍，而诊断后第一年内肺炎球菌疫苗接种率仅7.4%。缩短抗生素疗程是另一项有效且低成本的干预措施。即使采用最佳管理策略，利福昔明等替代药物可能无意中驱动对达托霉素的交叉耐药，凸显非抗生素策略的必要性。调节肠道微生物组和肠道屏障可能减少AMR、细菌易位和感染风险，新策略包括粪菌移植以减少耐药基因肠道携带、噬菌体疗法选择性靶向致病菌株，以及基于microRNA的疗法增强屏障功能。

4 结论

肝硬化抗生素预防和急性肝衰竭经验性治疗的推荐建立在有限的证据基础上，且早于广泛抗生素耐药时代的到来，这对其在现行实践中的适用性提出质疑。新证据提示应重新考虑高风险患者的一级预防，利福昔明等替代药物值得与氟喹诺酮方案进一步比较评估，较短疗程可能不劣于标准疗程。稳健的评估需要新的双盲、安慰剂对照试验以及非劣效性和贝叶斯试验设计，辅以改进的诊断方法，以评估在尽量减少治疗持续时间、毒性和抗生素耐药性的同时仍保持有效的抗生素方案和微生物组导向干预措施。