系统自身炎症性疾病的基因组学研究：一项基于两个人群生物库的回顾性队列研究

《The Lancet Rheumatology》：Genomic ascertainment of systemic autoinflammatory diseases: a retrospective cohort study in two population-based biobanks

　　

摘要

背景

系统性自身炎症性疾病是一类由先天免疫失调引起的罕见疾病，通常与单基因变异有关。由于遗传外显率和表达谱的多样性，诊断仍然具有挑战性。本研究旨在量化与28个基因中的致病性或可能致病性变异相关的系统性自身炎症性疾病的患病率、遗传外显率和临床谱系。

方法

这项回顾性队列研究采用了“基因组优先”的方法，结合来自美国Geisinger MyCode社区健康计划（Geisinger MyCode Community Health Initiative）和英国生物银行（UK Biobank）的电子健康记录进行了全外显子组测序。从27个显性遗传基因和一个获得性基因中筛选出具有致病性或可能致病性变异的个体，以及具有UBA1基因体细胞致病性或可能致病性变异的个体作为病例。这些变异根据美国医学遗传学和基因组学学院的指南进行分类，并分为一级（tier 1）或二级（tier 2）。对照组是没有这28个基因中任何致病性或可能致病性变异的参与者。通过比较病例和对照组之间的炎症ICD-10代码和免疫抑制剂的使用情况，评估了一级病例的遗传外显率（≥1个与系统性自身炎症性疾病相关的ICD-10代码组），并将表达谱定义为富集ICD-10代码组的数量。使用Fisher精确检验并应用Bonferroni–Holm校正计算比值比（ORs），并对各队列进行了单独分析。研究设计或实施过程中均未涉及任何人员利益相关。

发现

最终数据集包括640,092名参与者（Geisinger MyCode 170,503名，UK Biobank 469,589名）。其中280,958名为男性（43.9%），359,134名为女性（56.1%）。我们在17个基因中发现了159名携带罕见致病性或可能致病性变异的个体，Geisinger MyCode中的患病率为0.04%（170,503人中有63人），UK Biobank中的患病率为0.02%（469,589人中有96人），合计估计患病率为万分之一（0.02%）。只有一名参与者被确诊患有自身炎症性疾病。Geisinger MyCode病例的遗传外显率为79%（63人中有50人），而UK Biobank的遗传外显率为32%（96人中有31人）。总体上，疾病遗传外显率为51%，159名病例中有81人在多个器官系统表现出炎症特征，尤其是肺部和皮肤表现，以及血管炎（Geisinger MyCode的OR为5.06 [1.01–15.54]）和风湿性自身免疫性疾病（Geisinger MyCode的OR为2.29 [0.88–5.04]；UK Biobank的OR为12.28 [4.12–30.68]）。与对照组相比，病例中使用免疫抑制药物的情况更为常见（Geisinger MyCode的OR为3.98 [95% CI 1.40–9.23]），这与临床结果一致。

解读

这些发现表明，单基因自身炎症性疾病的发病率比目前认为的更高。尽管携带致病性变异，但几乎所有受影响的个体都没有被确诊为系统性自身炎症性疾病，这表明在疾病识别方面存在显著差距，同时也错过了通过基因评估来指导治疗的潜在机会。

资助

这项研究由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）国家癌症研究所（National Cancer Institute）的癌症流行病学和遗传学部门（Division of Cancer Epidemiology and Genetics）资助。

引言

系统性自身炎症性疾病是一组由先天免疫系统异常激活引起的疾病，这种激活与抗原特异性触发因素无关。¹家族性地中海热长期以来被认为是一种自身炎症性疾病，但其遗传基础直到发现致病基因MEFV后才得以确认。²自从发现MEFV以来，已经描述了50多种单基因系统性自身炎症性疾病。³典型的系统性自身炎症性疾病最初是根据其特征性表现定义的：反复发热、无菌性炎症和急性期反应物水平升高。⁴然而，随着对这些疾病发病机制理解的深入、致病基因的发现以及有效治疗手段的出现，疾病分类范围已有所扩展。历史上，DNA测序仅针对具有经典炎症症状的个体进行。因此，关于系统性自身炎症性疾病表型的很多认识来自于那些有受影响家庭成员且有症状的个体，这种有限的定义引入了确认偏差，影响了对疾病患病率和临床谱系的认知。目前对这些疾病的真实患病率和临床谱系知之甚少。

研究背景

**本研究之前的证据**

历史上，系统性自身炎症性疾病的基因检测仅限于具有典型症状的个体。因此，目前对这类疾病临床谱系的理解，与其他遗传性疾病类似，主要局限于具有典型表现的病例。当前的Eurofever–PRINTO分类标准是基于发病年龄、血统以及发热和浆膜炎等典型症状来确定的。这种表型偏见导致了对症状较轻的患者的基因检测被忽视。通过对Geisinger MyCode健康计划的VEXAS（vacuoles, E1酶, X连锁, 自身炎症性, 体细胞）综合征队列进行基因型确认分析，能够识别出之前未被发现的临床疾病病例，从而展示了基因组确认方法在更准确地定义遗传疾病方面的实用性。我们在PubMed上使用“autoinflammatory disorders”、“penetrance”、“prevalence”和“genome approach”等关键词进行了搜索，查找了无出版时间限制的英文文章；最后一次搜索时间为2023年6月。我们没有找到使用基于人群的生物银行来描述系统性自身炎症性疾病的文献。这促使我们考虑利用基因组确认方法来填补这一空白，以揭示一般人群中系统性自身炎症性疾病的实际患病率和表型谱系。

**本研究的附加价值**

本研究在两个队列中发现了159例一级病例，他们携带致病性或可能致病性变异（患病率为0.02%），这些变异仅限于常染色体显性或体细胞突变。其中81例（51%）表现出临床相关疾病，但只有一例被确诊为系统性自身炎症性疾病，这突显了诊断上的不足以及未被诊断的系统性自身炎症性疾病的高负担。所有系统性自身炎症性疾病基因之间的表型重叠以及单个基因内的表型变异，强调了这些疾病的异质性和临床谱系的复杂性，以及进行更广泛基因检测的重要性。

**所有现有证据的意义**

本研究发现了更多的基因型-表型关联，表明系统性自身炎症性疾病的诊断和评估不应仅限于具有已知症状的个体。这表明应该降低基因检测的阈值，并提高临床医生对这些异质性表型的认识。基因诊断可以通过指导针对性治疗来减少发病率和死亡率，并有助于更早地识别高风险亲属。通过采用基因组确认方法，我们在每4026名参与者中发现了1例携带致病性变异的个体——这一患病率挑战了“自身炎症性疾病极为罕见”的假设。未来的研究可以扩展到包括常染色体隐性自身炎症性疾病（如家族性地中海热），从而更全面地了解这些疾病的贡献。

在没有特定临床标准或自身抗体的情况下，识别致病性变异对于准确诊断系统性自身炎症性疾病至关重要。随着基因检测在临床应用中的普及，系统性自身炎症性疾病的临床特征迅速增加。在Geisinger MyCode生物银行中，我们发现了携带致病性UBA1变异的个体（该基因是vacuoles, E1酶, X连锁, 自身炎症性, 体细胞（VEXAS）综合征的致病基因），他们具有多种临床诊断（风湿病学、血液学或皮肤病学），这证明了基于基因组的方法的实用性，并突显了在一般人群中调查这些致病性变异患者未得到识别临床表现的迫切需求。

本研究旨在使用无偏见的“基因组优先”方法来量化系统性自身炎症性疾病的患病率、遗传外显率和临床谱系，从而加强对这些疾病谱系的了解，并提高对可能具有遗传诊断个体的识别。

章节片段

研究设计和数据来源

这项回顾性队列研究使用了来自美国Geisinger MyCode社区健康计划（Geisinger MyCode Community Health Initiative）和英国生物银行（UK Biobank）的全外显子组测序和临床数据。从这两个生物银行中提取了27个显性遗传的系统性自身炎症性疾病相关基因和一个获得性系统性自身炎症性疾病相关基因中的致病性或可能致病性变异，并利用关联的电子健康记录来定义疾病遗传外显率和临床谱系。

结果

共筛查了640,092名参与者。在Geisinger MyCode队列中，入组时的中位年龄为60.9岁（IQR 44.9–73岁），共有170,503人，其中103,208人（60.5%）为女性，67,295人（39.5%）为男性，164,078人（96.3%）自认为是白种人。在UK Biobank队列中，入组时的中位年龄为58岁（范围37–73岁）；共有469,589人，其中255,926人（54.5%）为女性，213,663人（45.5%）为男性，444,231人（94.6%）自认为是白种人。

讨论

利益声明

DRS与Genome Medical有合同关系，并是美国医学遗传学和基因组学学院（American College of Medical Genetics and Genomics）董事会的成员。其他作者均声明没有利益冲突。

致谢

本研究由美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（National Cancer Institute）的癌症流行病学和遗传学部门（Division of Cancer Epidemiology and Genetics）的内部研究计划资助。NIH作者的贡献是他们作为联邦雇员的官方职责的一部分，符合机构政策要求，被视为美国政府的工作成果。然而，本文中的发现和结论仅代表作者本人的观点。

Defne Ercelen|Meghan Anderson|Jung Kim|Jeremy S Haley|Adam Cook|Wesley Hill|James Dove|Ivona Aksentijevich|David J Carey|Douglas R Stewart|David B Beck