空间频率域成像（SFDI）作为系统性硬化症皮肤纤维化的客观无创结局指标：一项前瞻性队列研究

《The Lancet Rheumatology》：Spatial frequency domain imaging for assessment of skin fibrosis in systemic sclerosis: a prospective cohort study

　　

背景 系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）是一种自身免疫性疾病，尚无获批的皮肤导向治疗。改良Rodnan皮肤评分（modified Rodnan skin score, mRSS）是SSc皮肤受累的标准测量方法，但其存在局限性。仍需一种客观、以真皮纤维化为生物学基础且可扩展用于多中心试验的无创皮肤结局指标。研究人员评估了空间频率域成像（spatial frequency domain imaging, SFDI），一种宽视野、非接触式光学方法，作为SSc皮肤结局指标。

方法 这项单中心、前瞻性队列研究在波士顿医学中心风湿病科进行。合格患者年龄至少18岁，患有符合2013年美国风湿病学会-欧洲抗风湿病联盟分类标准的SSc。对照参与者年龄至少18岁，无自身免疫性疾病或已知皮肤病理。所有参与者排除标准包括SFDI测量部位（手背、前臂和手指）的皮肤恶性肿瘤、伤口或皮疹。试点阶段参与者完成一次研究访视，包括SFDI、mRSS评估和可选前臂活检。扩展方案阶段，参与者有基线访视，第一年每3个月随访一次，此后每6个月一次，共3年。每次研究访视对所有参与者进行SFDI、高频超声和硬度计检查，对SSc患者评估mRSS。同意者在基线进行可选前臂活检和血液采集。主要分析评估SFDI参数（漫反射［diffuse reflectance, R_d］和约化散射系数［reduced scattering coefficient, μ_s^′］）与mRSS的基线关联，以及与SSc前臂活检皮肤受累组织学特征（真皮纤维化、胶原含量、肌成纤维细胞染色、表皮和真皮厚度及额外组织学特征）的相关性。线性混合效应模型用于关联分析，Spearman模型用于相关性分析。有SSc亲身经历者未参与研究设计。

结果 2019年10月17日至2025年6月18日，试点和扩展方案阶段共入组54例SSc患者和30名健康对照。最终分析包括49例SSc参与者和25名对照；34例SSc参与者和16名对照获得活检样本。49例SSc参与者中38例（78%）为女性，11例（22%）为男性，34例（69%）为白人，平均年龄50岁（SD 16）。25名对照中20名（80%）为女性，5名（20%）为男性，14名（56%）为白人，平均年龄49岁（SD 14）。在所有mRSS分层中，包括mRSS为0的部位，SSc队列的R_d和μ_s^′均显著低于对照队列。局部mRSS每增加1分，R_d下降（β=–0·0028，95% CI –0·0050至–0·0006；p=0·014），μ_s^′下降（β=–0·0158，95% CI –0·0314至–0·0003；p=0·047）。SFDI与mRSS相关性弱至中等（r范围–0·38至–0·48），与组织学纤维化中等相关（r范围–0·34至–0·52）。

解释 SFDI提供了一种客观、无创的SSc皮肤受累测量方法，与已建立的临床、影像和组织学评估一致。这些发现支持其作为评估SSc皮肤疾病的定量结局指标的潜力，符合风湿病学结局测量（Outcome Measures in Rheumatology, OMERACT）原则。

资助 美国国立卫生研究院、国家硬皮病基金会、硬皮病临床试验联盟。

空间频率域成像（spatial frequency domain imaging, SFDI）评估系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）皮肤纤维化的前瞻性队列研究解读

研究背景方面，SSc是一种多系统自身免疫性疾病，在风湿性疾病中死亡率最高，特征为血管病变、免疫失调以及皮肤和内脏器官进行性纤维化。皮肤纤维化是诊断、亚型分类和预后判断的核心，因此准确量化皮肤受累对临床照护和治疗试验均至关重要。当前参考标准为改良Rodnan皮肤评分（modified Rodnan skin score, mRSS），它也是风湿病学结局测量（Outcome Measures in Rheumatology, OMERACT）框架下唯一完全验证的皮肤结局指标；但mRSS具有主观性、观察者间变异较大，且对皮肤纤维化变化的敏感性欠佳，可能降低临床试验统计效能并导致结果不一致。历史上mRSS的临床有效性以皮肤组织学为锚定，但重复活检有创且不适合常规监测。超声、光学相干断层扫描和硬度计等无创方法各有局限，尚无一种客观、可重复、可扩展且以真皮纤维化为生物学锚定的无创结局指标得到验证。SFDI是一种非接触式光学技术，可生成组织光学特性宽视野图，包括反映组织结构散射的约化散射系数（reduced scattering coefficient, μ_s^′）和从组织返回的光比例即漫反射（diffuse reflectance, R_d）。真皮散射受胶原含量和基质组织影响。此前SFDI研究提示技术可行并与mRSS和组织学特征有初步关联，但样本量小、实施早期。该论文发表在《The Lancet Rheumatology》。

关键技术方法方面，研究人员开展单中心前瞻性队列研究，地点为波士顿医学中心风湿病科。最终分析纳入49例SSc和25名对照，活检来自34例SSc和16名对照。SSc符合2013年美国风湿病学会-欧洲抗风湿病联盟分类标准，对照无自身免疫病或已知皮肤病理。试点阶段完成一次访视；扩展阶段基线后第一年每3个月、之后每6个月随访3年。每次访视行SFDI、高频超声、硬度计，SSc行mRSS。SFDI采用Reflect RS（Modulim）在双侧手背、前臂和手指六个位点测量，主要参数为851 nm和0·2 mm^–1的R_d及851 nm的μ_s^′。组织学采用苏木精-伊红、Masson三色和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin, α-SMA）染色。统计采用线性混合效应模型和Spearman相关。

研究结果如下。基线人群与队列，研究共筛查并入组54例SSc和30名对照，最终分析49例SSc和25名对照；SSc中38例（78%）女性，平均年龄50岁（SD 16），37例（76%）为弥漫皮肤型，多数为早期疾病，平均mRSS为11（SD 9）。对照中20名（80%）女性，平均年龄49岁（SD 14）。

与mRSS分层的已知组区分，研究人员按部位mRSS评分0–3分层比较SFDI，发现SSc所有mRSS层包括mRSS为0的部位，其R_d和μ_s^′调整后均值均显著低于对照（均p<0·0001）；按解剖位置分层后手背、前臂和手指结果一致。局部mRSS每增加1分，R_d下降β=–0·0028（95% CI –0·0050至–0·0006；p=0·014），μ_s^′下降β=–0·0158（95% CI –0·0314至–0·0003；p=0·047）。SSc内部不同mRSS层间多重比较后未达统计学显著。

SFDI汇总值与mRSS相关性，研究人员将六个成像位点SFDI值汇总，与六位点mRSS和标准17位点总mRSS相关。汇总R_d与六位点mRSS呈中等负相关（r=–0·48，p<0·0001），与17位点mRSS呈中等负相关（r=–0·42，p=0·0041）；汇总μ_s^′与六位点mRSS r=–0·40（p=0·0057），与17位点mRSS r=–0·38（p=0·010）。这些结果支持SFDI的结构效度和收敛效度。

组织病理学特征，SSc活检显示典型纤维化表型。真皮纤维化在SSc中显著更常见（13/34 vs 1/16，p=0·044），汗腺包绕在8/34例SSc中出现而对照无（p=0·021）。SSc胶原评分更高，Masson三色积分密度增加，α-SMA在11/34例SSc中阳性而对照全部阴性。

SFDI与组织病理学关联，在合并活检队列中，R_d与α-SMA（r=–0·52）、Masson三色（r=–0·41）、胶原评分（r=–0·35）、皮肤病理医师评估的真皮纤维化（r=–0·38）和汗腺包绕（r=–0·49）呈弱至中等负相关（均p<0·050），μ_s^′类似；组织学真皮厚度与两种SFDI参数无相关证据。仅在SSc中分析时，R_d与α-SMA、Masson三色、真皮纤维化和汗腺包绕仍负相关，μ_s^′与α-SMA、Masson三色、真皮厚度和汗腺包绕负相关；胶原评分未达显著。活检匹配mRSS、超声真皮厚度和硬度计 stiffness 与多个组织学纤维化指标相关。

与高频超声和硬度计关系，SFDI参数与超声真皮厚度呈显著负相关：R_d r=–0·57（p<0·0001），μ_s^′ r=–0·44（p=0·0017）。与硬度计测量的硬度无有意义线性关系：R_d r=–0·13（p=0·37），μ_s^′ r=–0·16（p=0·27）。部位mRSS与超声真皮厚度r=0·45（p=0·0010），与硬度计r=0·59（p<0·0001）。

纵向变化，纵向分析纳入11例SSc患者16个观察间隔，间隔至少3个月。ΔR_d与ΔmRSS呈中等负相关（r=–0·61，p=0·011），Δμ_s^′与ΔmRSS亦呈中等负相关（r=–0·65，p=0·0062）。

测量精度与可靠性，体模中间精密度研究中，R_d变异系数1·27%，μ_s^′为0·75%；95%置信水平最小可检测变化R_d为0·0027，μ_s^′为0·0176 mm^–1。观察者间组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）R_d为0·998–0·999，μ_s^′为0·969–0·974；观察者内ICC R_d为0·998–0·999，μ_s^′为0·968–0·988。

讨论部分总结，SFDI提供客观、无创的SSc皮肤受累评估，与临床、影像和组织学纤维化指标一致。SFDI参数可区分SSc与对照皮肤，检测亚临床异常，与皮肤严重度和纵向变化相关。基于OMERACT的真实性、区分度和可行性框架，研究支持SFDI的结构效度、收敛效度、区分度、反应性和可靠性。真实性方面，SFDI显示已知组区分、与局部mRSS分级关系以及在mRSS为0部位检测异常；收敛效度由与超声真皮厚度和组织学纤维化标志物的中等相关支持。区分度方面，SFDI可区分疾病与对照、疾病严重度、纵向变化，并具有优秀观察者间和观察者内可靠性。可行性方面，SFDI非接触且宽视野，但受定位限制；851 nm单频R_d与μ_s^′在大部分析中表现相似，支持发展简化手持SFDI系统。研究局限性包括单中心、富集早期弥漫皮肤型、多为女性、种族和民族多样性有限、活检配对子集较小、纵向样本较小、仅前臂活检、药物使用/治疗变化/吸烟史/日晒未建模、部分分析为探索性、有SSc亲身经历者未参与研究设计。未来应优先优化手持设备、在更大更多样纵向队列中验证、建立有意义变化阈值并整合患者报告结局。

研究结论部分翻译：总之，SFDI为SSc皮肤受累提供了以生物学为锚定、客观且具有反应性的测量方法。通过成功区分疾病状态、检测亚临床受累并追踪纵向变化，SFDI有望成为临床试验和常规患者监测的下一代生物标志物。