《Life Sciences》：Dapagliflozin alleviates CYH33-induced hyperglycemia and preserves antitumor immunity against ovarian cancer in type 1 diabetic mice
编辑推荐：
•达格列净缓解CYH33引起的高血糖，同时保持其对小鼠ID8卵巢癌的活性。•CYH33联合达格列净增加了1型糖尿病小鼠ID8肿瘤中CD8+ T细胞的浸润。•CYH33联合达格列净增强了抗PD-1抗体的疗效。引言磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号通路是人类恶性肿瘤中最常发生失调的
- •
达格列净缓解CYH33引起的高血糖，同时保持其对小鼠ID8卵巢癌的活性。
- •
CYH33联合达格列净增加了1型糖尿病小鼠ID8肿瘤中CD8+ T细胞的浸润。
- •
CYH33联合达格列净增强了抗PD-1抗体的疗效。
引言
磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号通路是人类恶性肿瘤中最常发生失调的信号通路之一，在肿瘤细胞增殖、存活和代谢中发挥重要作用[1]，[2]。作为脂质激酶，PI3Ks通过磷酸化磷脂酰肌醇底物来传递细胞内信号，并在多种组织中调节多样的细胞功能[3]，[4]。PI3Ks根据结构和功能特征分为三类（I-III）。I类PI3Ks包括四种亚型：PI3Kα和PI3Kβ广泛表达，而PI3Kδ和PI3Kγ主要在白细胞中表达[5]。值得注意的是，编码PI3K催化亚基的PIK3CA中的激活突变在约15-35%的实体肿瘤中发生，导致PI3K信号的持续激活和肿瘤发生[6]。因此，PI3Kα已被确立为重要的治疗靶点。
卵巢癌仍然是一种最致命的妇科恶性肿瘤之一，其特征为高侵袭性、晚期诊断和高复发率[7]，[8]。目前的临床治疗主要涉及手术联合含铂化疗[9]。然而，治疗耐药仍然是主要的临床挑战[10]。PI3K信号通路的异常激活在卵巢癌中频繁出现，超过20%的病例存在
PIK3CA改变[11]。这种失调促进了卵巢癌细胞的存活和耐药性，为PI3K靶向治疗提供了强有力的依据[12]。例如，PI3Kα抑制剂BYL-719（阿培利司）已在
PIK3CA突变的晚期妇科癌症（包括卵巢癌）中进行了评估，在内膜癌中获益最大[13]。GDC-0077（伊纳韦利司）目前正在针对持续或复发的罕见上皮性卵巢癌进行II期临床试验（
NCT04931342）。最近，我们课题组发现的PI3Kα高选择性抑制剂CYH33（瑞沙利司）已获日本批准用于治疗携带
PIK3CA突变的复发或难治性卵巢透明细胞癌患者[14]，凸显了PI3K靶向治疗卵巢癌的前景。
尽管PI3Kα抑制剂显示出令人期待的抗肿瘤疗效，但其临床应用受到显著不良事件的严重限制，最突出的是高血糖[15]。PI3Kα是肝脏、骨骼肌和脂肪组织等关键代谢组织中胰岛素信号的重要介导者[16]。对PI3Kα的药理抑制破坏了葡萄糖稳态，导致一过高血糖[17]。这种效应在已有代谢障碍（如糖尿病、糖尿病前期或胰岛素抵抗）的患者中尤为明显[18]。目前的管理方法包括监测空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）、生活方式干预（包括低碳水化合物饮食和规律运动），以及使用降糖药物如二甲双胍和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，胰岛素通常仅作为最后一线疗法使用[18]，[19]。然而，对于容易患1型或2型糖尿病的患者，如何缓解PI3K抑制引起的高血糖仍有待研究。此外，降糖药物对PI3Kα抑制剂抗肿瘤活性及其潜在机制的影响尚未阐明。
程序性死亡受体1（PD-1）是一种主要表达在免疫细胞表面的重要免疫检查点分子[20]。它通过与配体相互作用来维持免疫稳态并防止过度免疫反应[21]。然而，肿瘤细胞可以通过表达PD-L1来逃避免疫监视，PD-L1与T细胞上的PD-1结合并抑制T细胞效应功能[22]。既往研究表明，PI3Kα抑制剂可能通过调节肿瘤免疫微环境来增强抗肿瘤免疫反应[23]。因此，鉴于PI3Kα抑制剂的潜在免疫调节作用，研究其与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）联合是否可提高抗肿瘤疗效值得进一步探索。
CYH33是我们先前研究中发现的新型PI3Kα选择性抑制剂[24]。虽然CYH33已获批准用于治疗携带PIK3CA突变的卵巢透明细胞癌，但其靶点相关的血糖升高不良反应严重限制了其临床应用，尤其是在代谢障碍患者中[25]。在本研究中，我们采用ID8同基因小鼠卵巢癌模型，发现CYH33显著抑制肿瘤生长，对葡萄糖稳态的影响较小。随后，我们建立了1型（T1D）和2型糖尿病（T2D）小鼠模型，以暴露CYH33引起的高血糖，并确定达格列净可有效缓解CYH33引起的高血糖，同时保留其抗肿瘤活性。此外，CYH33联合达格列净增加了ID8肿瘤中CD8+ T细胞的浸润，并与抗PD-1抗体协同抑制T1D小鼠中ID8移植瘤的生长。这些发现为优化PI3K抑制剂的临床应用提供了潜在策略，并揭示了代谢干预调节肿瘤免疫微环境的光明前景。
章节摘要
研究批准与饲养条件
所有动物实验均按照机构动物护理伦理指南进行，并经上海药物研究所动物护理与使用委员会批准。小鼠在屏障设施中进行无特定病原体（SPF）条件下饲养，环境参数通过BMS系统持续监测。饲养条件维持温度为20-26°C，相对湿度40-70%，光照周期为12小时。
CYH33在C57BL/6小鼠中显著抑制ID8移植瘤生长，对葡萄糖稳态影响较小
CYH33已获日本批准用于治疗携带PIK3CA突变的卵巢透明细胞癌，而高血糖被确定为最常见的靶点相关不良反应，导致剂量减少或停药[25]。为研究CYH33在卵巢癌治疗过程中引起的高血糖，我们采用ID8同基因小鼠卵巢癌模型，该模型在遗传上不代表PIK3CA突变的卵巢癌，但保留PI3K/AKT通路活性并
讨论
PI3Kα抑制剂CYH33在卵巢透明细胞癌中显示出令人期待的治疗活性[14]。然而，其临床应用受到高血糖的严重限制，这种不良反应在潜在代谢功能障碍的患者中尤为严重[18]。在本研究中，我们证明CYH33在C57BL/6小鼠中显著抑制肿瘤生长，仅导致空腹血糖显著升高，对随机血糖的影响最小并
CRediT作者贡献声明
孙嘉琪：撰写 – 原稿，可视化，验证，方法学，调查，形式化分析，数据整理。徐岚：方法学，调查，数据整理。屈辉：资源，调查。张曦：方法学，调查。马晓宇：方法学，调查。凌樱：资源，方法学。孟丽华：撰写 – 审阅与编辑，监督，项目管理，方法学，资金获取，数据整理，概念化。
伦理声明
本研究按照以下动物福利和/或报告指南进行：AAALAC。本研究经IACUC批准。
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的经济利益或个人关系可能影响本论文所报告的工作。
致谢
本工作由创新药物研究与开发国家科技重大项目（2025ZD1804100）、中国科学院战略性先导科技专项（XDB1060000）、国家重点研发计划（2024YFA1210200）、国家自然科学基金（82404656）和化学生物学国家重点实验室资助。
孙嘉琪|徐岚|屈辉|张曦|马晓宇|凌樱|孟丽华
