《Life Sciences》：Circadian system and human health: From molecular mechanisms to clinical integration
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摘要昼夜节律系统是一个进化上保守的内源性振荡器，协调生理功能对地球物理周期的适应，通过分层调控基因调控网络、代谢通路和生理功能来维持机体稳态。现代生活方式引发的昼夜节律紊乱已被公认为复杂多系统疾病的關鍵病因，包括神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病和肿瘤病理。本综述综合现有
摘要
昼夜节律系统是一个进化上保守的内源性振荡器，协调生理功能对地球物理周期的适应，通过分层调控基因调控网络、代谢通路和生理功能来维持机体稳态。现代生活方式引发的昼夜节律紊乱已被公认为复杂多系统疾病的關鍵病因，包括神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病和肿瘤病理。本综述综合现有证据，阐述人体各器官的特异性生理程序均受昼夜节律钟调控，并指出慢性去同步化可驱动广泛的临床疾病谱。此外，本综述批判性地评估了当前最先进的前沿治疗手段，并识别出有前景的技术创新。通过提出公共卫生干预措施，如环境改造与行为教育的结合，本综述推动了精准时间医学的发展，为昼夜节律恢复疗法的临床应用提供了路线图。
引言
昼夜节律系统构成一个进化上保守的内源性生物振荡器，从蓝细菌到哺乳动物，在多种物种中得以保留，这得益于其在协调生理、行为和活动的时序方面所发挥的根本作用（例如睡眠-觉醒周期、运动活动、进食和社会节律）。该系统产生周期约为24小时的自持振荡，使生物体能预判并适应反复出现的地球物理周期，包括光-暗转换、温度波动和潮汐节律[1]。在哺乳动物中，位于前丘脑视交叉上核（SCN）的主起搏器通过视网膜-下丘脑束接收光信号输入，进而同步分布在几乎所有器官系统中的外周振荡器[2]，[3]。通过涉及神经内分泌输出、体温周期和进食相关信号的分层信号级联，昼夜节律系统协调基因调控网络、代谢通量通路和器官特异性功能模块以维持机体稳态。时序架构的破坏可向下传播，扰乱转录节律、酶活性和器官间通讯，从而削弱生理韧性。
现代生活方式从根本上打破了内源性昼夜节律程序与环境地球物理周期之间的进化匹配。夜间人工光照、轮班工作、跨经度旅行和不规则睡眠安排使昼夜节律处于慢性错配状态。这种错配已超越生活方式不便的范畴，成为致病驱动因素[4]。大量流行病学证据表明，慢性昼夜节律错配与神经退行性疾病、心血管疾病以及代谢紊乱（包括2型糖尿病和肥胖）相关[5]，[6]，[7]。这种关联超越了单纯的相关性。在动物模型中定向破坏核心钟基因（如BMAL1、CLOCK、PER和CRY），可重现类似的病理表型，证实昼夜节律紊乱驱动发病机制，而不仅仅是与这些疾病共存[8]，[9]。
越来越多的证据表明，昼夜节律系统协调器官特异性生理活动，其破坏可导致多种疾病。借助时间药理学、光遗传神经调控和精准昼夜节律医学等新兴治疗范式的不断发展，针对昼夜节律失调所致疾病的靶向治疗已成为可能。本综述旨在整合现有的机制和临床证据，讨论恢复患者内源节律性的干预策略，并探索重塑慢性病管理的新途径。
章节摘要
器官系统中的昼夜节律调控
昼夜节律振荡源于受核心钟基因机制调控的细胞自主性转录-翻译反馈环（TTFLs）[1]，[8]，[10]，[11]。在哺乳动物中，前丘脑的视交叉上核（SCN）作为主昼夜节律振荡器，整合光授时因子和代谢信号，通过神经体液信号和自主神经系统通路使外周振荡器同步[2]，[3]，[12]，[13]（图1）。多项研究探讨了
昼夜节律-疾病轴的病理生理机制
昼夜节律通过分子钟协调器官特异性程序：SCN调控睡眠-觉醒周期，肝脏代谢餐后营养素，心脏表现为昼夜血压变异[39]。SCN接收的环境信号通过交感神经系统（SNS）传递至昼夜节律TTFLs，使生物体能对外部环境波动做出适应性反应。在分子水平上，核心钟机制主要由BMAL1和CLOCK两种
昼夜节律医学的治疗创新
靶向昼夜节律的天然产物正成为减轻代谢、心血管和神经系统疾病的新型治疗途径[4]。新兴证据表明，神经退行性病理通过涉及异常蛋白聚集（如帕金森病中的α-突触核蛋白、阿尔茨海默病中的过度磷酸化tau蛋白）和神经炎症级联等机制破坏核心昼夜节律振荡器[116]，[117]，[118]。反过来，昼夜节律功能障碍会加剧
转化挑战与未来方向
推进昼夜节律医学需要在单细胞分辨率水平上进行多组学整合。单细胞时间转录组学已鉴定出表现出昼夜节律表型异质性的结肠神经元亚型，而对限时进食（TRF）干预的代谢组学分析将次级胆汁酸波动与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌动力学联系起来，从而在时间营养学和代谢调控之间建立了机制桥梁。这些汇聚的证据线提供了
结论
昼夜节律系统构成一个进化上保守的振荡器，协调输出基因调控网络、代谢通量通路和器官特异性功能模块以维持机体稳态。本综述综合证据表明，由现代生活方式因素（包括人工光照暴露、轮班工作和不规则睡眠安排）驱动的慢性昼夜节律错配，不仅仅是疾病的相关因素，更是疾病发病机制的驱动因素
CRediT作者贡献声明
陶凡：撰写——初稿，监督，软件，资金获取，数据管理。魏星：软件，数据管理，概念化。林平：软件，形式分析。刘英高：撰写——审阅与编辑，监督，概念化。田元：撰写——审阅与编辑，监督，概念化。
资助
本工作由山东省博士后创新计划项目（SDCX-ZG-202503053）资助。
陶凡|魏星|林平|刘英高|田元
