《Liver Research》：Impact of metformin on the prognosis of unresectable hepatocellular carcinoma patients with type 2 diabetes mellitus receiving FOLFOX-based hepatic arterial infusion chemotherapy: A propensity score matching study
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背景与目的：治疗耐药限制了基于FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗（FOLFOX-HAIC）在不可切除肝细胞癌（uHCC）中的疗效。尽管二甲双胍已显示出抗肿瘤潜力，但其对接受FOLFOX-HAIC治疗的合并2型糖尿病（T2DM）的uHCC患者的影响仍不清楚。本研究
背景与目的：治疗耐药限制了基于FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗（FOLFOX-HAIC）在不可切除肝细胞癌（uHCC）中的疗效。尽管二甲双胍已显示出抗肿瘤潜力，但其对接受FOLFOX-HAIC治疗的合并2型糖尿病（T2DM）的uHCC患者的影响仍不清楚。本研究旨在评估二甲双胍联合FOLFOX-HAIC在合并T2DM的uHCC患者中的疗效和安全性。
方法：这项回顾性研究纳入了355例接受FOLFOX-HAIC治疗的合并T2DM的uHCC患者。采用倾向性评分匹配（PSM）以平衡基线特征。评估了总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、进展后生存期（PPS）和不良事件（AEs）。采用Cox回归模型评估临床特征与OS之间的关联。应用结合Shapley加法解释（SHAP）分析的XGBoost-Cox模型，探讨预后因素对OS预测的相对贡献。
结果：经PSM后，二甲双胍组119例uHCC患者与174例对照组患者相匹配。二甲双胍组的OS（HR，0.56；95% CI，0.32–0.97；P = 0.040）和PPS（HR，0.52；95% CI，0.30–0.91；P = 0.021）显著长于对照组。然而，两组间的PFS无显著差异（P = 0.535）。多变量Cox回归分析确定二甲双胍使用是与OS改善相关的独立因素（HR，0.40；95% CI，0.23–0.71；P = 0.002），SHAP分析为其对OS预测的贡献提供了额外支持。两组间3–4级AEs的发生率相当，而二甲双胍组1–2级高胆红素血症的发生率较低。
结论：在接受FOLFOX-HAIC治疗的合并T2DM的uHCC患者中，二甲双胍给药与更长的OS和PPS相关，且与较高的AEs发生率无关。这些发现提示，在FOLFOX-HAIC治疗期间继续二甲双胍治疗可能是一种合理的方法，并支持开展前瞻性研究以进一步评估其在该患者群体中的潜在临床价值。
论文解读
一、研究背景与目的
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因，治疗策略因分期而异。早期HCC通常采用肝切除、消融和移植等根治性治疗，而晚期HCC主要依靠介入治疗、靶向治疗和免疫治疗。尽管这些治疗能够抑制肿瘤进展，但由于肿瘤异质性和复杂的肿瘤微环境，HCC患者的预后仍不理想。除肿瘤负荷外，糖尿病和冠心病等合并症也会影响HCC患者的治疗结局。已有研究表明，糖尿病会增加HCC的发病率和死亡率。高血糖通过促进晚期糖基化终末产物和3-脱氧葡萄糖酮的生成以及活性氧的产生，激活核因子-κB（NF-κB）和JAK-STAT通路，从而增强肿瘤的生长、侵袭和迁移。
肝动脉灌注化疗（HAIC）通过肝动脉供血直接将高浓度化疗药物递送至肿瘤，在最大化局部暴露的同时最大限度减少全身毒性。Ⅲ期临床试验已证明，HAIC特别是含奥沙利铂的方案（FOLFOX：亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂），在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中可获得较高的缓解率和良好的肿瘤控制率，尤其是伴有门静脉癌栓（PVTT）的患者。然而，约半数接受FOLFOX-HAIC治疗的HCC患者预后不佳。糖尿病患者的治疗耐药可能归因于慢性高胰岛素血症和高血糖，这些因素可驱动代谢重编程并诱导对奥沙利铂的化疗耐药。因此，血糖控制对于改善接受FOLFOX-HAIC治疗的合并2型糖尿病（T2DM）的uHCC患者预后至关重要。
二甲双胍作为糖尿病的一线降糖药物，不仅能显著降低T2DM患者的血糖水平，还能降低心血管疾病和死亡风险。近年研究证实二甲双胍具有抗肿瘤能力。一项纳入5936例HCC患者的荟萃分析显示，二甲双胍显著延长了根治性治疗后合并T2DM的HCC患者的总体生存期（OS）并降低了复发率。在接受经动脉化疗栓塞（TACE）的合并T2DM的HCC患者中，使用二甲双胍者的中位OS和中位无进展生存期（PFS）显著长于未使用者。此外，二甲双胍与奥沙利铂联用已被证明可克服化疗耐药，从而提高化疗疗效。然而，尚无研究报道二甲双胍在接受FOLFOX-HAIC治疗的T2DM患者中的影响。因此，这项倾向性评分匹配（PSM）研究旨在评估二甲双胍联合FOLFOX-HAIC在合并T2DM的uHCC患者中的疗效和安全性。
二、主要技术方法
研究人员开展了一项回顾性研究，通过医院信息系统筛选2018年1月至2024年12月期间接受FOLFOX-HAIC治疗的合并T2DM的HCC患者。研究共纳入355例患者，其中二甲双胍组132例，对照组223例。采用PSM方法平衡两组间的基线特征，匹配变量包括年龄、性别、体质指数（BMI）、高血压、病因、T2DM病程、肝硬化、糖化血红蛋白（HbA1c）和肌酐水平、Child-Pugh分级、BCLC分期、HAIC治疗模式、HAIC周期及各类降糖药物使用情况。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，Cox比例风险回归模型用于评估临床特征与OS的关联，并基于XGBoost-Cox模型结合Shapley加法解释（SHAP）分析探讨预后因素对OS预测的相对贡献。不良事件（AEs）根据不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE v5.0）进行评估。
三、研究结果
患者特征：研究初始纳入355例接受FOLFOX-HAIC的uHCC合并T2DM患者，包括132例二甲双胍使用者和223例非使用者。PSM前，两组在肝硬化、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平和磺脲类药物使用方面存在显著基线差异。经PSM后，最终匹配队列包括二甲双胍组119例和对照组174例，两组间基线特征达到良好平衡。
生存结局：PSM前，二甲双胍组患者接受FOLFOX-HAIC治疗的OS显著高于未使用二甲双胍组（1年OS率：93.4%对82.2%；2年OS率：79.0%对64.2%；HR，0.52；95% CI，0.31–0.88；P = 0.013），但两组PFS无显著差异。PSM后，二甲双胍组的OS率显著高于对照组（1年OS率：92.7%对79.2%；2年OS率：76.8%对62.8%；HR，0.56；95% CI，0.32–0.97；P = 0.040），而两组PFS仍无统计学差异（HR，0.88；95% CI，0.61–1.29；P = 0.535）。在发生疾病进展的患者中，PSM前后二甲双胍组的进展后生存期（PPS）均显著长于对照组（PSM后HR，0.52；95% CI，0.30–0.91；P = 0.021）。
单因素和多因素Cox回归分析：单因素Cox回归分析确定甲胎蛋白（AFP）、大血管侵犯、肝外转移、FOLFOX-HAIC联合靶向和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗以及二甲双胍使用是OS的潜在预测因素。多因素Cox回归分析显示，年龄（HR，1.05；95% CI，1.02–1.08；P = 0.004）、大血管侵犯（HR，2.41；95% CI，1.40–4.13；P = 0.001）和肝外转移（HR，2.36；95% CI，1.33–4.18；P = 0.003）与较差的OS独立相关；而高血压（HR，0.53；95% CI，0.31–0.89；P = 0.017）、FOLFOX-HAIC联合靶向和ICI治疗（HR，0.29；95% CI，0.16–0.52；P < 0.001）和二甲双胍使用（HR，0.40；95% CI，0.23–0.71；P = 0.002）与OS呈负相关。
SHAP对二甲双胍使用的解释：SHAP分析显示，二甲双胍使用的平均绝对SHAP值为0.295，且主要与负SHAP值相关，提示二甲双胍使用与较低的模型预测死亡风险相关，与二甲双胍使用在该队列中与更优OS相关的结论一致。
安全性分析：大多数AEs为1–2级，低白蛋白血症是两组中最常见的事件。PSM前后，两组间3–4级AEs的发生率相当。二甲双胍组1–2级高胆红素血症的发生率在PSM前后均低于对照组（PSM后：40.3%对57.5%，P = 0.006）。
四、讨论与结论
研究结果表明，在接受FOLFOX-HAIC治疗的合并T2DM的uHCC患者中，二甲双胍使用与更长的OS和PPS相关，而PFS在两组间相当。多变量Cox回归和SHAP分析进一步提示二甲双胍使用与较低的估计死亡风险相关。二甲双胍的抗肿瘤机制可能涉及抑制HIF-1α/PFKFB3/PFK1轴、抑制PI3K/mTOR/HIF-1α通路、下调MYC转录因子以及抑制色氨酸转运体SLC7A5等途径。二甲双胍改善PPS的机制可能与其改善肝功能储备、代谢状态和全身炎症有关，使患者能够更好地耐受后续治疗并减少肿瘤进展后的并发症。安全性方面，二甲双胍使用未增加3–4级AEs的发生率，且1–2级高胆红素血症在二甲双胍组中较少见，这可能与二甲双胍通过改善胰岛素抵抗和激活AMPK发挥肝脏保护作用有关。
研究存在若干局限性，包括回顾性设计固有的选择偏倚、药物使用信息可能不完整、单中心研究样本量相对有限，以及缺乏无T2DM的uHCC患者对照组。结论为：在接受FOLFOX-HAIC治疗的合并T2DM的uHCC患者中，二甲双胍使用与更长的OS和PPS相关，且未与较高的AEs发生率相关。这些发现提示，在FOLFOX-HAIC治疗期间继续二甲双胍治疗可能是一种合理的方法，并支持开展前瞻性研究以进一步评估其在该患者群体中的潜在临床价值。
