模拟微重力条件下唑吡坦诱导人脑类器官突触功能障碍与多组学改变

《Life Sciences in Space Research》：Zolpidem-Induced Synaptic Disruption and Multi-Omics Alterations in Human Cerebral Organoids Under Simulated Microgravity

【字体：大中小】 时间：2026年10月18日 来源：Life Sciences in Space Research 3.3

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　　摘要长期太空飞行严重扰乱宇航员的昼夜节律，导致其高度依赖唑吡坦（zolpidem）等催眠药，这是一种 GABAA 受体正向变构调节剂。然而，改变的引力矢量如何调节人类中枢神经系统精神药理学尚不明确。在此，我们建立了一个基于人诱导多能干细胞衍生脑类器官的平台，以评估模拟微重力环

摘要

长期太空飞行严重扰乱宇航员的昼夜节律，导致其高度依赖唑吡坦（zolpidem）等催眠药，这是一种 GABA_A 受体正向变构调节剂。然而，改变的引力矢量如何调节人类中枢神经系统精神药理学尚不明确。在此，我们建立了一个基于人诱导多能干细胞衍生脑类器官的平台，以评估模拟微重力环境下慢性暴露于唑吡坦及其后正常重力重新适应过程中的分子、神经化学和生物物理影响。

多组学分析显示，虽然唑吡坦未改变宏观形态，但在重力应激下扰动了神经祖细胞干性（NOTCH2）和下游神经元成熟（MAP2）。在突触水平，仅恢复重力（C15-N15 唑吡坦）触发了 GABA 能基础设施（GABRA1, GAD1, VGAT）的保护性、补偿性上调，以生物化学方式缓冲重力转换压力。至关重要的是，在这一恢复阶段添加唑吡坦破坏了这种稳态防御机制；该药物未能维持 GABA 和谷氨酸水平，导致其近乎完全耗竭，同时并发释放了异常的替代神经毒性单胺能通路激增。

脂质组学和神经类固醇分析揭示了这种易感性的生物物理基础。重力恢复后，可预测的脂质重塑反应发生协同逆转，转向负方向，表明建立了重新适应的脂质状态。总之，我们的发现表明，微重力暴露给人神经组织留下了独特的生物物理变化印记，并警告在重力重新适应期间引入镇静剂会损害大脑固有的补偿机制。

章节摘要

引言

长期太空飞行任务本质上使宇航员暴露于极端环境压力源中，其中昼夜节律紊乱及随后的严重睡眠剥夺仍是威胁认知表现和任务安全的关键因素（Barger 等，2014，Flynn-Evans 等，2020，Piechowski 等，2024）。为了管理这些睡眠障碍，宇航员可以依赖药物干预，在太空中使用唑吡坦——一种咪唑吡啶类 GABA_A 受体变构调节剂。

模拟微重力下唑吡坦暴露导致的形态和神经发生程序变化

为了研究慢性暴露于唑吡坦结合微重力环境的影响，将分化 45 天的人 iPSC 衍生脑类器官置于三种不同的重力制度下（N30，C15 N15，和 C30），并结合或不结合 1 μM 唑吡坦处理（图 1A）。形态分析显示，在所有测试组中，唑吡坦暴露未引起类器官归一化直径的显著变化，表明短暂或持续的。

讨论

本研究提供了首个全面的多组学蓝图，展示了模拟微重力及其后的重力恢复如何改变人源脑类器官模型中唑吡坦的药理学效力和神经毒性阈值。虽然在地面条件下慢性给予镇静剂可安全地上调抑制性通路而不破坏宏观形态，但引入改变的引力矢量会改变分子范式。我们的。

脑类器官的生成和分化

人诱导多能干细胞（iPSC）衍生脑类器官是遵循既定方案并稍作修改后生成并分化 45 天的（Park 等，2023）。人诱导多能干细胞（hiPSC）系 IPS(IMR90)-4（hPSCreg 名称：WISCi004-B；Cellosaurus 标识符：CVCL_C437，WiCell，威斯康星州麦迪逊，美国），最初由威斯康星大学 Thomson 实验室生成。根据捐赠者规范和细胞注册文档，

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者贡献

Y.P.、S.L.和 J.L. 对本研究贡献相等。B.K.、K.S.K.、H.Y.、H.P.、H.J.和 S.H.C. 构思了该项目并负责总体实验设计。B.K.、H.P.、Y.P.、J.L.和 S.H.C. 进行了实验并分析了所有呈现的数据。B.K.、H.P.、J.L.和 S.H.C. 撰写了手稿，所有作者均提供了输入。

CRediT 作者贡献声明

Yeonji Park：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，验证，监督，软件，方法论，调查，形式化分析，数据整理，概念化。 Jieun Hong：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，方法论，调查，形式化分析。 Seunghun Lee：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，调查，概念化。 Jangjae Lee：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，可视化，验证，软件，

利益声明

作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能被视为影响本文报告的工作。

致谢

作者衷心感谢国家研究基金会（NRF）生物与医疗技术开发计划和基础研究计划，由韩国政府（MSIT）资助（NRF-RS-2023-00235550, NRF-2018R1A6A1A03025523, NRF-RS-2024-00336974），以及来自韩国化学技术研究所（KK2633-30, DK2683-02），大韩民国。