机器学习方法在HIV研究中的演示与应用：识别抗逆转录病毒治疗障碍的关键预测因素

《Machine Learning with Applications》：A demonstration of machine learning approaches and visualizations for HIV research: identifying key predictors of barriers to antiretroviral therapy

　　

摘要专业翻译 尽管机器学习在健康研究中应用日益广泛，但其在HIV研究中的采用仍然有限，尤其是在阐明面临抗逆转录病毒治疗（ART）依从性障碍的高风险个体亚群方面。本研究旨在方法学层面演示机器学习方法的应用，以考察社会人口学模式作为ART依从性障碍的预测因素。 在一项针对加拿大蒙特利尔HIV感染者的横断面研究中，研究人员通过线上或线下的自填式问卷，收集了社会人口学变量（年龄、移民身份、教育水平、性别和性取向）以及六个维度的ART依从性障碍数据。研究人员采用层次聚类（hierarchical clustering）识别ART依从性障碍的社会人口学模式，随后应用集成学习（随机森林、分位数回归森林和贝叶斯加性回归树）预测障碍强度。模型输出通过可视化和作为参考档案的伪示例进行评估，以辅助解释。 在221名参与者中，大多数报告了低障碍强度。层次聚类揭示了受ART依从性障碍影响的亚群之间存在明显模式，年轻HIV感染者面临的障碍大于年长参与者。集成模型表现出边缘预测性能，变量重要性得分<5%，袋外预测拟合差（R2 < 0.15），预测值与观测值图的目视检查表明，仅靠社会人口学因素不足以可靠预测障碍强度。 本研究为应用机器学习提供了参考，既凸显了这些方法的实用性，也揭示了其挑战。尽管可用特征空间限制了社会人口学因素的预测性能，但本研究凸显了机器学习在揭示HIV数据中复杂模式方面的价值。

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一、研究背景与问题提出

截至2022年底，加拿大约有65,300名HIV感染者，约每10万人中有170人感染。现代抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）通过病毒抑制显著降低了合并症、传播和死亡率，将HIV转变为一种慢性、可管理的疾病。ART的成功取决于持续、长期的依从性，即个体按处方服药的能力。然而，一项覆盖加拿大多个省份的药房数据研究发现，仅有55%的HIV感染者按时补充处方药。来自不同亚群的HIV感染者面临更高的不依从风险，包括原住民、有合并症者、女性和年轻成年人。ART依从性障碍多种多样，可源于活动或生活方式因素（如忘记服药或日程繁忙）、社会与物质环境（如社会支持有限或经济困难）、思想与感受（如悲伤或遭遇污名化）、药物因素（如对ART的负面体验或认知）、健康体验（如身体不适或合并症管理）以及照护体验（如与医疗服务提供者或医疗系统的负面互动）。然而，哪些特定的ART依从性障碍影响高风险亚群尚不明确。阐明这一空白有助于医疗服务提供者在HIV照护早期识别障碍，并为制定针对性的个体层面和系统层面干预措施提供依据。解决这一知识空白需要能够检测依从性行为和社会人口学数据中复杂、多维模式的分析方法。

二、研究设计与方法

本研究是一项在加拿大魁北克省蒙特利尔市HIV感染者中开展的横断面调查研究，参与者来自麦吉尔大学健康中心慢性病毒性疾病服务部（Chronic Viral Illness Service, CVIS）及五家HIV社区组织。CVIS是加拿大最大的公共HIV诊所之一，照护超过2100名多样化人群。数据于2022年1月至11月通过线下和线上问卷（提供英语和法语版本）收集，并录入REDCap软件。42项问卷收集了社会人口学变量和六个维度的ART依从性障碍数据。障碍测量基于I-Score研究更广泛的框架，该框架通过知识综合并由97名HIV感染者和HIV照护提供者组成的专家组共同制定。社会人口学变量包括年龄、移民身份、教育水平、性别和性取向。六个障碍维度分别为：1）活动（生活方式相关因素）、2）思想与感受（认知和情感因素）、3）社会与经济状况（社会支持、经济和污名相关因素）、4）药物（对ART的认知和体验）、5）健康（个人健康体验）、6）照护（医疗服务和系统体验）。每项测量采用11级离散视觉模拟量表（0表示"从未造成困难"至10表示"总是造成困难"）评估过去四周内ART依从性障碍的强度。

三、关键技术方法

研究人员主要采用了以下机器学习技术方法：1）无监督学习——层次聚类（hierarchical clustering, HC），使用Gower距离作为接近度度量，通过凝聚式聚类方法，结合簇内平方和（within-sum-of-squares, WSS）图、Dunn2指数、簇大小和平均轮廓宽度等标准确定最优簇数；2）监督学习——随机森林（random forests, RF），使用"randomForest"R包拟合回归树，计算变量重要性指数（%IncMSE），并应用SHapley Additive exPlanations（SHAP）可解释人工智能方法分解模型预测；3）贝叶斯加性回归树（Bayesian Additive Regression Trees, BART），使用"BayesTree"包，采用200棵树和1000次重复模拟，对训练数据进行目标重采样以处理类别不平衡；4）分位数回归森林（quantile regression forests, QRF），使用"quantregForest"包，预测10^th、50^th和90^th百分位数。所有分析使用R统计软件完成。

四、研究结果

4.1 社会人口学特征

共招募221名在蒙特利尔接受照护的HIV感染者。平均年龄51岁（标准差=12.5），三分之二为男性（n=148, 67%），三分之一为女性（n=67, 30%）。大多数参与者为移民（n=132, 60%）。15人（7%）具有小学教育水平，87人（39%）完成中学教育，108人（49%）持有学院或大学学历。约五分之二分别认同为异性恋（n=93, 42%）和同性恋（n=96, 43%）。

4.2 描述性结果

依从性障碍强度的反应分布呈右偏态，所有结果和维度的中位数范围为0至2（满分10）。平均16%的个体在所有障碍中报告了至少5的障碍强度。箱线图和小提琴图（带抖动点）用于展示变量分布。

4.3 无监督学习：层次聚类

凝聚式聚类因产生更均衡的参与者分布和更明显的WSS图"肘部"而被选中。基于此结果和分布表标准，选择5簇解决方案。马赛克图显示了每个簇的响应分布。两个簇主要报告无障碍，包括簇1（年长、男性为主的移民，中等至良好教育）和簇2（年轻、中等教育水平的异性恋女性移民）。三个簇报告了更高比例的HIV感染者经历更大障碍强度，包括簇3（年轻、受过良好教育的同性恋男性）、簇4（中年、受过良好教育的男性）和簇5（年长、异性恋移民男性）。

4.4 随机森林

在所有障碍中，年龄被列为障碍强度的最强全局预测因子（%IncMSE=5.4），超过性取向（%IncMSE=3.2）、性别（%IncMSE=3.0）、教育（%IncMSE=2.2）和移民（%IncMSE=1.7）。然而，所有预测因子的%IncMSE均较低，袋外预测值与观测障碍强度之间一致性差（R² < 0.15），表明预测能力有限。SHAP值产生不同的排序：年龄、教育、性取向、性别、移民。SHAP值表明异质性颜色模式和低绝对值（大多数小于|1|），确认了各变量的预测贡献相对较差。PPV和1-NPV结果方面，所有领域中平均PPV最高为照护领域（89.3%），最低为药物领域（80.6%），平均NPV最高为社会与经济状况领域（23.6%），最低为照护领域（9.4%）。

4.5 贝叶斯加性回归树

对结果变量"我忘记服药"跨所有社会人口学因素进行探索性BART分析。该模型显示预测能力有限，实际与预期结果之间与一致性线对齐较弱。尽管进行了多次训练-测试分割和重采样，模型仍未能实现强预测性能，这归因于障碍强度的偏态分布。

4.6 分位数回归森林

QRF分析探讨了"我忘记服药"障碍与年龄的关系。该分析揭示了弱且不一致的关系，所有年龄段的预测值在实际和预期结果之间范围广泛。尽管如此，年轻个体表现出略高的障碍强度。0.9分位数线反映了高条件方差，表明年龄与因遗忘导致的ART依从性障碍强度之间关系较弱。

五、讨论与结论

讨论部分总结：大多数HIV感染者经历的ART依从性障碍强度有限，几乎所有障碍的中位响应为0（满分10），表明虽然许多人可能经历障碍，但感知严重程度往往较轻。层次聚类有效分离了低风险和高风险群体，尽管各簇中的HIV感染者亚群并非特别鲜明。监督学习方法的局限性不一定源于模型本身，而在于可用特征空间。未来研究可超越社会人口学特征，整合已确认的依从性预测因素，包括当前物质使用、对ART的信念、对HIV服务提供者的信任、社会支持水平、ART持续时间以及族裔。可解释人工智能（XAI）方法（如SHAP）可帮助服务提供者应对人工智能驱动决策过程的"黑箱"挑战。临床实践方面，社会人口学因素不足以预测风险，表明依从性障碍筛查应是普遍性的而非针对性的，无论背景如何，HIV感染者都应获得公平的持续筛查机会。局限性包括便利抽样可能引入选择偏倚并限制推广性，横断面设计和对过去四周障碍的关注可能限制了对所经历障碍的捕捉，中等样本量可能导致了监督学习模型预测准确性的局限。

研究结论翻译：机器学习，包括无监督和监督方法，是探索ART依从性障碍风险亚群的有价值工具；然而，由于数据偏态和弱预测因子，其预测能力有限。尽管存在这些挑战，这些可及的方法不需要参数或函数假设（如结果之间的线性关系），因此仍适用于各种复杂数据集。