《Lung Cancer》：Real-world effectiveness and safety of lurbinectedin in previously treated small cell lung cancer: results from Jazz EMERGE 402
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背景：在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中，芦比替定（Lurbinectedin）已被批准用于与阿替利珠单抗（atezolizumab）联合的一线维持治疗，以及作为疾病进展后的单药治疗，但缺乏关于其使用的前瞻性真实世界数据。
方法：Jazz EMERGE
背景：在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）中，芦比替定（Lurbinectedin）已被批准用于与阿替利珠单抗（atezolizumab）联合的一线维持治疗，以及作为疾病进展后的单药治疗，但缺乏关于其使用的前瞻性真实世界数据。
方法：Jazz EMERGE 402是一项前瞻性、观察性、4期试验（NCT04894591），旨在评估Lurbinectedin在多样化真实世界人群中对既往经治小细胞肺癌的疗效。主要终点为客观缓解率（ORR）。关键次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
结果：截至2025年7月17日，267名患者接受了≥1剂Lurbinectedin。基线时，中位年龄为67岁，52名（19%）患者的东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥2，67名（25%）有脑转移，88名（33%）为铂耐药性疾病。ORR（95%置信区间[CI]）总体为29%（23%–36%）（n=189），二线治疗为33%（25%–42%）（n=118）。脑转移患者的ORR较低（17% vs 无脑转移者32%；比值比[OR] 0.28 [95% CI: 0.10–0.76]）。中位PFS和OS（95% CI）分别为3.3（2.6–4.1）个月和7.6（6.4–8.7）个月。铂耐药性疾病患者的OS较铂敏感性疾病患者更短（5.8 vs 9.3个月；风险比[HR] 1.63 [95% CI: 1.17–2.28]）。88名（33%）患者发生治疗相关不良事件，包括贫血（8%）和中性粒细胞减少（7%）；21名（8%）患者因不良事件停止治疗。
结论：在广泛的既往经治小细胞肺癌真实世界人群中，Lurbinectedin具有临床意义的有效性和可预测且可管理的安全性。脑转移患者和铂耐药性疾病患者分别观察到较低的ORR和OS。
小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌病例的14%，是病程最具侵袭性的肺恶性肿瘤类型。未经治疗时，各分期SCLC患者的中位生存期仅为2至4个月，约70%患者初诊时即为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。当前ES-SCLC一线标准诱导治疗为铂类化疗联合免疫检查点抑制剂（如atezolizumab或durvalumab），然而多数患者在第6个月内即出现疾病进展，历史5年生存率低于10%。疾病进展后的患者预后极差，中位总生存期（OS）常不足6个月；临床研究中二线化疗的客观缓解率（ORR）在铂敏感患者（无化疗间期[CTFI]≥90天）中为20%~30%，在铂耐药患者（CTFI<90天）中仅为15%。三线及以上治疗、存在中枢神经系统（CNS）转移或体能状态（PS）不佳的患者预后更差。自1996年拓扑替康获批以来的二十余年间，该领域几乎无新的治疗选择，直至Lurbinectedin和tarlatamab获批。Lurbinectedin是一种选择性致癌转录抑制剂，其单药基于一项包含105例经治SCLC患者的II期单臂开放标签篮式试验结果，于2020年获美国FDA加速批准用于铂类化疗后进展或复发的转移性SCLC。该试验入组人群整体预后指标优于典型真实世界ES-SCLC患者，例如65%患者年龄<65岁、93%为二线治疗，且排除了东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）>2或已知CNS受累者。因此，在更广泛且包含不良预后亚组的真实世界人群中评估Lurbinectedin单药的疗效与安全性具有重要临床意义。Jazz EMERGE 402研究即为此而设计。
在方法方面，Jazz EMERGE 402是一项前瞻性、观察性、4期多中心队列试验（NCT04894591），在美国和加拿大50多个中心开展。研究对象为既往接受过铂类化疗的ES-SCLC患者，由医生按常规临床实践决定使用Lurbinectedin，患者可在开始治疗并完成最多2个周期（21天为1周期）后入组。主要终点为ORR，关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、OS、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）及安全性。肿瘤评估由研究者依据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）进行，安全性按美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE v5.0）分级。统计方法包括Clopper-Pearson精确法估计置信区间（CI），Kaplan-Meier法估计中位DoR、PFS、OS，Greenwood公式计算PFS概率CI；并采用多因素logistic回归（ORR）和Cox回归（OS）评估预后因素对结局的影响。
在结果部分，按原文小标题总结如下：
3.1 患者特征、暴露与随访情况：截至2025年7月17日，共267例患者接受至少一剂Lurbinectedin并纳入全分析集。中位年龄67岁，62%≥65岁；基线时52例（19%）ECOG PS≥2，67例（25%）存在CNS转移，84例（31%）存在肝转移，88例（33%）为铂耐药（CTFI<90天）。治疗线数方面，二线治疗169例（63%），三线78例（29%），四线或以后20例（7%），另有2例二线联合贝伐珠单抗。患者接受的中位周期数为4个，中位治疗持续91天；99例（37%）使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），45例（17%）发生剂量调整。治疗停止原因主要为疾病进展（70%），8%因不良事件停药。
3.2 肿瘤缓解：在189例基线有可测量病灶并按RECIST v1.1评估的患者中，ORR为29%（95% CI 23%~36%），DCR为49%（95% CI 41%~56%），其中完全缓解（CR）4%、部分缓解（PR）25%。中位DoR为3.9个月，中位PFS为3.3个月，6个月PFS率为24%，9个月PFS率为9%。二线治疗患者ORR为33%（95% CI 25%~42%），三线为24%（95% CI 14%~37%）。多因素分析表明，基线CNS转移与较低ORR相关（17% vs 无CNS转移者32%；调整后比值比[OR] 0.28 [95% CI 0.10~0.76]）。亚组PFS结果与ORR一致，CNS转移患者中位PFS较短（2.8 vs 3.8个月；调整后风险比[HR] 1.84 [95% CI 1.19~2.83]）。
3.3 总生存期：整体中位OS为7.6个月（95% CI 6.4~8.7），治疗线数之间无临床意义差异。铂耐药患者OS显著短于铂敏感患者（5.8 vs 9.3个月；HR 1.63 [95% CI 1.17~2.28]），ECOG PS≥2患者OS较短（HR 1.81 [95% CI 1.26~2.61]）。基线CNS转移患者的中位OS与无CNS转移者相近（HR 1.24），但在二线治疗中，12个月OS率更低。二线治疗中，铂耐药或基线CNS转移患者的中位OS为6.4个月，而铂敏感且无CNS转移者为13.2个月（HR 2.06 [95% CI 1.28~3.31]）。
3.4 安全性：162例（61%）发生任何原因不良事件（AE），88例（33%）发生治疗相关不良事件（TRAE），最常见的TRAE为贫血（21例，8%）和中性粒细胞减少（19例，7%）。严重AE发生率为40%，治疗相关严重AE为11%，致命TRAE共4例（1%）。因AE导致停药者21例（8%），导致减量者14例（5%）。27%发生特别关注不良事件（AESI），7%发生严重AESI。
在讨论部分，研究人员指出，Jazz EMERGE 402是迄今规模最大的Lurbinectedin前瞻性观察性研究，其结果证实了Lurbinectedin在真实世界人群中的临床有效性和可管理安全性，且与此前真实世界分析及关键II期试验一致。研究确认了基线CNS转移对肿瘤缓解的不利影响，以及铂耐药和ECOG PS≥2对OS的不利影响。安全性方面未见新信号，血液学不良事件发生率低于II期试验，部分可能与G-CSF预防性使用及监测频率差异有关。讨论还提及，Lurbinectedin联合PD-L1抑制剂或帕博利珠单抗在II期试验中显示了令人鼓舞的疗效；近期LAGOON试验（一项随机III期研究）的顶线结果显示，Lurbinectedin单药及其联合伊立替康在二线治疗中未较医生选择的拓扑替康或伊立替康改善OS，但对照组OS表现超历史预期，且Lurbinectedin的≥3级TRAE发生率更低。最后翻译研究结论：总而言之，本真实世界研究中观察到的Lurbinectedin整体有效性和安全性与支持其单药加速批准的临床试验结果一致；研究结果将Lurbinectedin的证据拓展至更广泛且更具临床异质性的人群。Lurbinectedin在多个亚组中均显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和OS获益，但基线存在CNS受累或CTFI<90天的患者总体获益较少。Lurbinectedin总体耐受性良好，体现为因AE导致的剂量降低和停药发生率较低。
