孤立性快速眼动睡眠行为障碍中的习惯性饮食、肠道微生物失调与α-突触核蛋白病转化

《Movement Disorders》：Habitual Diet, Gut Microbiome Dysbiosis, and α-Synucleinopathy Conversion in Isolated Rapid Eye Movement (REM) Sleep Behavior Disorder

　　

摘要专业翻译 背景：越来越多的证据表明，习惯性饮食（包括植物性饮食模式）与神经退行性α-突触核蛋白病（α-synucleinopathy）风险相关。然而，在α-突触核蛋白病的前驱期，尤其是孤立性快速眼动睡眠行为障碍（isolated REM sleep behavior disorder, iRBD）患者中，饮食的作用及其与肠道微生物组的关联仍不明确。 目的：评估iRBD患者的饮食模式、饮食与肠道微生物失调的相互作用，以及饮食对神经退行性进展的纵向影响。 方法：研究人员招募了287名iRBD患者和208名年龄和性别匹配的对照者。基于食物频率问卷计算植物性饮食指数（plant-based diet indices, PDIs）。对456名受试者进行鸟枪法宏基因组测序（shotgun metagenomic sequencing）以进行饮食-微生物组分析。在中位随访4.2年后，45名（15.7%）iRBD患者转化为α-突触核蛋白病。采用Cox比例风险模型评估饮食与神经退行性结局之间的关联。 结果：研究发现，iRBD患者的健康植物性饮食指数（healthful PDI, hPDI）较低（校正后比值比[adjusted odds ratio, aOR] 95%置信区间[confidence interval, CI]：0.48 [0.29–0.80]，P = 0.005），但非健康植物性食物（精制谷物、糖果和甜味剂）的摄入量较高。饮食-微生物组交互分析确定了84.3%的iRBD相关肠道微生物与饮食因素存在关联，包括hPDI与Clostridium sp. AF20-17LB的共现关系。在纵向分析中，四个饮食因素和五种iRBD相关微生物与神经退行性结局相关；具体而言，较高的咖啡摄入量与较低的α-突触核蛋白病进展风险相关（校正后风险比[adjusted hazard ratio, aHR] [95% CI]：0.30 [0.11–0.78]，P = 0.01）。此外，中介分析表明，iRBD富集物种Ruthenibacterium lactatiformans介导了非健康植物性饮食指数（unhealthful PDI, uPDI）与痴呆优先转化之间的关联。 结论：iRBD患者的习惯性饮食与肠道微生物失调相关，并可预测神经退行性进展。这些发现强调了饮食-微生物组相互作用可作为前驱期α-突触核蛋白病干预的可调控靶点。? 2026作者。《运动障碍》（Movement Disorders）由Wiley Periodicals LLC代表国际帕金森与运动障碍学会出版。

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一、研究背景与问题提出

α-突触核蛋白（α-Syn）相关神经退行性疾病，如帕金森病（Parkinson's disease, PD）和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB），是老龄化人群中导致死亡的主要原因之一。尽管其确切机制尚不清楚，但包括饮食在内的可调控生活方式因素被认为与PD风险相关。既往研究显示，个别食物如乳制品可能增加风险，而维生素E和β-胡萝卜素等营养素可能具有保护作用。饮食模式能够反映整个饮食内部的协同交互作用，比单一食物更能全面衡量饮食习惯。近期一项英国生物样本库（UK Biobank）研究表明，坚持植物性饮食（富含蔬菜、水果、坚果和全谷物，极少动物性食物）与约30%更低的PD风险相关；相反，富含添加糖和精制谷物的非健康植物性饮食则与较高的PD风险相关。

然而，饮食模式并未被一致认定为PD的独立预测因子，可能原因包括饮食测量方法的差异、混杂因素（如其他生活方式因素和合并症）的潜在影响，以及饮食与PD之间因果-后果机制的不明确。这凸显了在全面神经退行性变发生之前的前驱期阶段研究饮食的必要性。孤立性/特发性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）是已知最特异的PD及其他α-突触核蛋白病的前驱标志物，超过80–90%的iRBD患者在15年内会发展为神经退行性疾病。虽然体力活动不足和吸烟等因素与iRBD风险相关，但关于习惯性饮食的数据稀缺且结论不一。

此外，越来越多的证据表明肠-脑轴在PD发病机制中发挥重要作用。在PD和iRBD中均观察到肠道菌群失调，包括产短链脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）细菌的减少。由于宿主饮食是肠道微生物群的主要调节因素，理解饮食-微生物组相互作用至关重要。然而，在PD漫长的前驱期中饮食如何与肠道微生物组相互作用尚未被直接研究。

因此，本研究旨在评估iRBD队列与对照者的饮食质量，进一步研究饮食因素与肠道微生物失调之间的关联，以及它们与α-突触核蛋白病表型转化的关系，以期推进对饮食-微生物组-肠-脑轴的理解，并为前驱期PD的预防性饮食策略提供依据。

二、研究设计与方法概述

本研究为队列研究，包含基线横断面分析和前瞻性随访。研究人员从香港一个正在进行的iRBD队列中招募了287名经视频多导睡眠监测（v-PSG）确诊的iRBD患者，并从社区和睡眠门诊招募了208名非RBD个体作为对照。饮食评估采用适用于老年人的33项食物频率问卷（FFQ），据此计算植物性饮食指数（PDIs）和饮食多样性评分。肠道微生物分析对456名受试者进行鸟枪法宏基因组测序，使用MetaPhlAn4进行物种分类学分析。统计分析采用多变量逻辑回归、广义线性模型（GLM）、主坐标分析（PCoA）与置换多元方差分析（PERMANOVA）、MaAsLin2差异丰度分析、Cox比例风险模型以及中介分析等方法。

三、研究结果

临床特征：研究纳入287名iRBD患者和208名年龄（iRBD：66.9±7.1岁；对照：66.6±7.3岁）和性别（74.6% vs. 68.3%男性）匹配的对照者。iRBD患者当前吸烟（9.5% vs. 2.1%）和既往吸烟（22.1% vs. 11.8%）比例更高，重度抑郁症（MDD）患病率更高（32.4% vs. 23.6%），前驱期PD似然比（LR）更高，排便频率（BMF）评分更高（提示结肠转运更慢）。

健康与非健康植物性饮食模式：多变量逻辑回归显示，hPDI最高四分位数组的iRBD风险降低52%（年龄和性别校正OR [95% CI]：0.48 [0.29–0.80]，P = 0.005），而uPDI最高四分位数组与73%更高的风险相关（P = 0.04）。uPDI每增加一个标准差与iRBD风险增加25%相关（P = 0.02）。多变量校正后，hPDI与iRBD的负相关仍然显著，而uPDI的关联变得不显著。MDD与两种指数均存在显著交互作用（hPDI*MDD：P = 0.03；uPDI*MDD：P = 0.02）：在MDD患者中，uPDI每增加一个标准差使iRBD风险增加93%（1.93 [1.26–2.95]，P = 0.002），而hPDI的保护作用仅在无MDD者中观察到（0.74 [0.59–0.92]，P = 0.008）。

饮食多样性与食物组消费：校正混杂因素后，两组总体饮食多样性相似。但iRBD患者明显摄入更多非健康植物性食物，包括精制谷物（校正后β [95% CI]：0.26 [0.06, 0.45]，P = 0.009）、糖果（0.15 [0.02, 0.27]，P = 0.02）、甜味剂（0.11 [0.01, 0.21]，P = 0.03）和烘焙产品（0.13 [0.007, 0.25]，P = 0.04），以及更多的牛奶/乳制品和植物油，精制谷物占总谷物摄入比例更高。咖啡和茶的消费无差异。

习惯性饮食与社会经济-代谢及神经退行性特征的关系：在iRBD患者中，较高的hPDI与较低的运动障碍评分（UPDRS-III）显著相关（校正后β每SD [95% CI]：?0.03 [?0.05, ?0.01]，P = 0.005，q = 0.04），并与较低的前驱期PD似然比呈趋势性关联。较高的uPDI与较低的教育程度相关。在对照者中，较低的家庭月收入与较高的uPDI显著相关。甜味剂摄入量增加与iRBD患者前驱期PD风险增加相关（年龄校正β [95% CI]：0.13 [0.05, 0.20]，P = 0.001，q = 0.01）。

习惯性饮食与个体微生物物种的相互作用：对456份样本进行宏基因组测序。iRBD患者微生物丰富度高于对照者（216.3±73.7 vs. 197.3±69.7，P = 0.01），整体微生物组成存在显著差异（R² = 0.007，P = 1×10^?5）。MaAsLin2鉴定出51个差异丰度物种：26个在iRBD中富集（如Anaeromassilibacillus sp. An250和Ruthenibacterium lactatiformans），25个减少（如Butyricicoccus sp. AM29-23AC和Clostridium sp. AF20-17LB）。51个差异物种中43个（84.3%）与饮食因素显著相关。hPDI最高四分位数组的Clostridium sp. AF20-17LB和Butyricicoccus sp. AM29-23AC丰度显著更高，而hPDI与iRBD富集物种（如Clostridiales Family XIII bacterium BX16）呈负相关。较高的uPDI与Actinomyces oris和R. lactatiformans丰度增加趋势相关。咖啡饮用与Lawsonibacter asaccharolyticus强相关（q < 0.001）。

习惯性饮食与神经退行性转化：中位随访4.2年期间，26名患者（9.1%）发生帕金森优先转化（包括3例疑似多系统萎缩的非典型帕金森综合征），19名（6.6%）发生痴呆优先转化。较高的uPDI与痴呆风险增加相关（年龄和性别校正aHR [95% CI]：1.09 [1.01, 1.18]，P = 0.03），但多变量校正后不再显著。较高的DDS-Shannon和全谷物摄入与痴呆优先转化风险呈负相关（aHR [95% CI]：0.04 [0.004–0.39]，P = 0.005；0.06 [0.005–0.93]，P = 0.04）。较高的咖啡摄入与较低的总体α-突触核蛋白病风险（0.30 [0.11–0.79]，P = 0.01）和帕金森优先转化风险（0.10 [0.02–0.59]，P = 0.01）相关。进一步校正基线UPDRS-III和MoCA评分后，咖啡关联仍然显著。每日饮用咖啡被确定为最佳分层阈值：咖啡摄入少于每日一次的iRBD患者表型转化风险是每日饮用者的3.1倍（3.08 [1.09–8.68]，P = 0.03）。

基线肠道微生物群与表型转化表型的关联及其在饮食影响中的潜在中介作用：多变量Cox回归确定了五种与表型转化风险显著相关的微生物特征（名义P < 0.05）。iRBD富集物种如R. lactatiformans（aHR [95% CI]：1.63 [1.17, 2.29]，P = 0.004）、Christensenellaceae bacterium_NSJ_63（1.39 [1.04, 1.84]，P = 0.02）和Lactonifactor sp. BIOML-A6（1.30 [1.03, 1.63]，P = 0.03）与较高的痴呆优先转化风险相关。中介分析发现，iRBD富集物种R. lactatiformans是uPDI与痴呆优先转化之间的潜在中介因子：uPDI通过该菌种与加速转化时间间接相关（平均因果中介效应[ACME]：?1.3年，P = 0.02），而uPDI的直接效应不显著（平均直接效应[ADE]：?8.1年，P = 0.29）。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，这是首个关于植物性饮食指数与前驱期PD关系的研究证据，hPDI在iRBD患者中降低而uPDI升高，与既往UK Biobank关于PDIs和PD发病率的报告一致。总体PDI和动物性食物消费在两组间无差异，提示特定类型的植物性食物在iRBD中发挥关键作用。健康植物性食物富含维生素E、β-胡萝卜素、维生素B6、膳食纤维、类黄酮和多不饱和脂肪酸，这些成分可能通过抗氧化保护、抗炎作用和肠道微生物调节降低PD/痴呆风险。

iRBD患者精制谷物摄入显著更高，而全谷物富含纤维、维生素、矿物质和酚类植物化学物，临床试验显示全谷物饮食可降低血浆炎症标志物。iRBD患者还表现出糖果、甜味剂、烘焙产品、植物油和牛奶/乳制品摄入增加，与PD患者添加糖摄入较高的报道一致。膳食糖可能加剧氧化应激、神经炎症和代谢失调。

咖啡饮用是研究中与神经退行性转化风险负相关最稳健的饮食因素。咖啡的保护作用可能通过咖啡因（非选择性腺苷受体A_2AR拮抗剂）、咖啡中的其他天然成分及咖啡相关代谢物介导。咖啡因可调节α-Syn聚集并减弱α-Syn诱导的病理改变。既往中国内地研究未发现低咖啡摄入是iRBD患者表型转化的危险因素，可能原因是香港老年人群中咖啡消费率（56.3%）远高于内地人群（2.2–14.9%）。研究人员通过严格的混杂因素校正和限制分析（仅纳入咖啡饮用习惯超过5年的患者）来减轻反向因果的可能性。

研究还发现iRBD患者微生物组成显著改变，既往与PD相关的物种（如Clostridium leptum、Actinomyces oris、Anaerostipes hadrus和R. lactatiformans）也在iRBD患者中检出。R. lactatiformans作为一种产乳酸细菌，可能介导uPDI与痴呆优先转化之间的关联，此前该菌种与较长的结肠转运时间和COVID-19患者炎症标志物正相关。hPDI和DDS-Shannon均与Clostridium sp. AF20-17LB强正相关，该物种与改善的胰岛素敏感性和免疫检查点抑制剂相关结肠炎的保护作用相关。精制谷物摄入与Eggerthella lenta正相关，该物种已知可代谢左旋多巴并诱导肠道Th17细胞活化。

研究局限性包括：iRBD患者基线存在不同程度的神经退行性变，不能完全排除反向因果；随访时间（4.2年）和转化者数量有限导致统计效力受限，探索性分析采用名义显著性阈值；简化FFQ无法进行详细营养素定量和其他饮食模式（如地中海饮食）的评估。

研究结论：本研究证明iRBD患者具有独特的饮食习惯，这些习惯与疾病相关的肠道微生物失调显著相关。这些发现强调了将饮食和肠道微生物组作为前驱期α-突触核蛋白病治疗性干预靶点的潜力，以改变神经退行性进展。