心血管自主控制在昼夜转换期间是否依赖于暗光褪黑素起始？一项健康成人的探索性分析

《Physiological Reports》：Is cardiovascular autonomic control during the day-to-night transition dependent on dim light melatonin onset? An exploratory analysis in healthy adults

　　

本研究检验了暗光褪黑素起始（dim-light melatonin onset, DLMO）是否与心血管自主控制从生物白天向夜间过渡的时间（心血管自主控制转变时间，CV onset time）一致。研究人员对10名健康成人（4名女性，年龄25±标准差2岁）采用超短半恒定常规方案（<8勒克斯）进行研究。受试者保持坐姿7小时，直至其习惯性就寝时间后1小时。研究人员每30分钟收集唾液样本，每小时记录R-R间期和逐搏血压。DLMO定义为褪黑素浓度超过3 pg/mL的内插时间点。相位角（phase angle）定义为DLMO与自我报告睡眠中点之间的时间差，作为睡眠-觉醒模式与生物昼夜节律对齐程度的指标。心血管自主控制转变时间通过分段线性回归（piecewise model）分析确定整个研究过程中各指标的拐点（X0斜率）。心血管自主调节通过心率和血压变异性指标进行评估。所有指标的心血管自主控制转变时间与DLMO均无显著差异（p > 0.05）。DLMO与心血管自主控制转变时间的平均差值与夹带相位角（phase angle of entrainment）呈显著正相关（均显著，r > +0.75）。本研究结果表明，心血管自主控制向生物夜间的过渡与DLMO无关，而似乎取决于夹带相位角。

一、研究背景与问题

昼夜节律系统对环境与行为变化的预期调节对机体生理状态的优化至关重要，尤其在昼夜转换期间。心血管自主控制在白天向夜间过渡时发生显著变化，例如心脏副交感神经活性在生物夜间开始前即逐渐升高，而去甲肾上腺素等交感神经标志物则在生物白天达到峰值后下降。褪黑素作为松果体在夜间暗光条件下合成并释放的激素，其内源性升高被认为可能是触发心血管自主控制向静息夜间模式转变的潜在机制。然而，既往研究发现，在就寝前后操控褪黑素水平并未影响心脏自主调节，因此该假说尚未得到证实。此外，外源性褪黑素在暗光褪黑素起始（dim-light melatonin onset, DLMO）时刻给药也未改变心率自主控制。目前尚不清楚内源性褪黑素升高是否为心血管自主神经系统向静止状态过渡并标志着生物夜间开始的必要条件。为此，研究人员开展本研究，旨在检验心脏副交感神经调节（以RMSSD评估）及其他次要心血管指标（如心率、血压及相关自主神经指数）从生物白天向生物夜间过渡是否与DLMO所识别的内源性褪黑素升高相关联。

二、主要技术方法

研究人员采用超短半恒定常规方案（ultra-short semi-constant routine protocol），受试者在暗光条件（<8 lux）下保持坐姿7小时直至习惯性就寝时间后1小时。关键技术包括：通过唾液样本每30分钟测定褪黑素浓度，以线性内插法定义DLMO（阈值3 pg/mL）；利用心电图和逐搏血压监测设备每1小时记录10分钟的R-R间期和血压数据；通过心率变异性（HRV）和血压变异性（BPV）频谱分析评估心血管自主调节；采用分段线性回归（piecewise model）确定各心血管指标从白天到夜间模式的转变拐点（X₀），定义为心血管自主控制转变时间（CV onset time）。受试者为来自美国俄勒冈健康与科学大学（OHSU）招募的10名健康年轻成人，经7天居家作息规律化后入实验室检测。

三、研究结果

3.1 参与者特征

共纳入10名健康年轻成人（6男4女，年龄25±2岁），平均BMI为25.4±2.3 kg/m2，静息收缩压116±7 mmHg，舒张压66±6 mmHg，心率65±7 bpm。7天居家监测期间，平均自选就寝时间为22:47±00:28，起床时间为06:58±00:33，平均DLMO为20:26±00:57。分段线性回归拟合优度R2值均在0.6以上，各指标平均值介于0.73至0.85之间。

3.2 DLMO与心血管自主控制转变时间的比较

各心血管指标转变时间与DLMO的平均差值均未达统计学显著性：R-R间期为34±86 min（p=0.244），RMSSD为-25±101 min（p=0.450），低频高频比（LF/HF_R-R）为-33±87 min（p=0.269），收缩压（SBP）为18±92 min（p=0.537），低频收缩压变异性（LF_SBP）为12±86 min（p=0.669）。各组阈值的显著性范围显示，不同个体心血管转变时间可发生在DLMO之前或之后，且因指标而异。

3.3 相位角与心血管自主控制转变时间的关联

相位角（DLMO与睡眠中点的差值）与DLMO和多个心血管指标转变时间之差呈显著正相关：RMSSD（r=+0.861，调整后p=0.010）、LF/HF_R-R（r=+0.781，调整后p=0.023）、SBP（r=+0.763，调整后p=0.026）、LF_SBP（r=+0.888，调整后p=0.009）。R-R间期的相位角相关性未达显著（r=+0.586，调整后p=0.160）。此外，R-R间期转变时间与就寝时间（r=+0.836，调整后p=0.013）及睡眠中点（r=+0.818，调整后p=0.014）也呈显著正相关。结果表明，相位角较宽的个体（DLMO与睡眠中点间隔较长）其心血管转变时间多发生在DLMO之后，而相位角较窄的个体则多在DLMO之前即完成转变。

四、讨论与结论

本研究未支持内源性褪黑素升高决定心血管自主调节向生物夜间过渡的假设。尽管心血管转变时间大致围绕DLMO发生，但其个体差异与夹带相位角（phase angle of entrainment）密切相关，提示昼夜节律系统与行为（如睡眠）的对齐程度可能影响心血管自主控制的过渡时机。相位角较窄的个体心血管转变提前发生，可能反映了一种生理上的预期性准备机制，类似于清晨清醒前心率和血压已开始升高的现象。研究人员指出，本研究的观察性质需谨慎解读，建议未来在更大样本中通过实验性昼夜节律失调方案（如模拟轮班）进一步验证。研究局限性包括：样本量较小（n=10）、仅覆盖昼夜过渡阶段而非整夜、采样频率较低（每小时一次）可能影响转变时间判定的精度，以及研究对象仅限于健康年轻人，结果不能推广至老年或合并疾病人群。

研究结论：本探索性发现未能证实内源性褪黑素升高决定了健康年轻成人心血管自主调节向生物夜间的过渡。此外，初步结果表明，昼夜节律对齐的个体间差异与心血管自主生理向生物夜间过渡的时机密切相关。未来需开展更大样本量、更高采样频率的研究以提高分辨率，并有助于调和内源性褪黑素升高与心血管自主调节转变之间的疑问。