PLIN2基因在巨噬细胞中的作用及其对急性胰腺炎的影响

《Molecular and Cellular Endocrinology》：The role of PLIN2 gene in macrophages and its effect on Acute pancreatitis

　　

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  PLIN2在急性胰腺炎中表达上调，并驱动脂质积累。
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  敲低PLIN2可减少胰腺腺泡细胞损伤和凋亡。
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  敲低PLIN2通过减少线粒体DNA泄漏抑制cGAS-STING通路的激活。
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  腺泡细胞中的PLIN2调控共培养的巨噬细胞从M1向M2表型极化。

引言

急性胰腺炎（AP）是一种突发性的消化系统炎症性疾病，其特征是胰酶异常激活导致炎症反应和细胞损伤¹。目前，全球胰腺炎的患病率正在上升，其中北美和欧洲的发病率最高²。每年有数以万计的患者因胰腺炎住院或接受治疗。目前的临床治疗主要侧重于营养支持、药物治疗、内镜干预和外科策略³。然而，这些方法在控制AP进展方面的有效性仍然有限。因此，进一步研究其病理机制并探索新的治疗靶点至关重要。新近的证据表明，胰内脂质代谢失调是AP各种病因的共同病理特征，其中"脂质代谢重编程"对于巨噬细胞极化起关键作用⁴。有趣的是，除了诱导细胞毒性外，牛磺胆酸钠等胆汁酸还可直接调节细胞脂质转运和代谢，从而在胆汁道损伤和我们在此研究的以脂质为中心的病理之间建立了直接联系⁵。

perilipin 2（PLIN2），也称为脂肪细胞分化相关蛋白（Adipophilin），在促进细胞内脂滴形成中起关键作用⁶。研究表明，PLIN2在调节脂质代谢中起重要作用。例如，PLIN2通过调节β细胞脂噬和胰岛胰高血糖素表达影响胰岛素分泌⁷，并通过调节激活的胰腺星状细胞表型变化来防止脂毒性诱导的胰岛纤维化⁸。此外，当巨噬细胞吞噬并积累过量的脂质时，它们会转变为富含脂质的"泡沫细胞"，在显微镜下呈现特征性的泡沫状细胞质⁹。现有研究表明，PLIN2是这些泡沫细胞中最突出的脂滴（LD）相关蛋白¹⁰，并且可能通过改变脂质代谢状态影响巨噬细胞激活¹¹。然而，PLIN2在AP中影响巨噬细胞极化的具体机制仍不清楚。因此，需要进一步研究以阐明其精确的分子调控机制及其作为治疗靶点的潜力。

巨噬细胞在免疫系统中表现出多功能特性，可在不同的微环境刺激下极化为M1（促炎）或M2（抗炎）表型¹²。然而，需要认识到传统的M1/M2范式是对巨噬细胞可塑性的过度简化。在体内，巨噬细胞实际上存在于一个高度复杂且连续的活化状态谱系中，根据不同的环境信号通路动态调整其表型，以驱动组织修复和再生¹³。M1巨噬细胞通常通过分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子发挥抗感染和抗肿瘤防御功能，但过度激活可能导致组织损伤和慢性炎症。相比之下，M2巨噬细胞分泌白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子β（TGF-β）等抗炎因子，促进组织修复和炎症消退¹⁴。在胰腺炎中，M1/M2平衡是决定炎症和组织恢复的关键因素¹⁵。例如，M2极化过度可促进胰腺癌细胞增殖和转移¹⁶，而通过抑制糖酵解来抑制M1巨噬细胞极化可缓解AP¹⁷。此外，在急性胰腺炎中，巨噬细胞浸润是导致胰腺组织损伤的主要驱动因素之一¹⁸。研究表明，在AP期间，巨噬细胞在胰腺中积聚并浸润胰岛，诱导β细胞功能障碍和凋亡¹⁹。在高血糖性AP模型中，高血糖通过调节胰腺中巨噬细胞浸润和巨噬细胞极化加剧AP²⁰。因此，深入了解和调控巨噬细胞极化与浸润对于改善急性胰腺炎的治疗效果具有重要意义。

本研究旨在探讨PLIN2在急性胰腺炎中的功能机制，重点关注其在调控巨噬细胞极化和浸润方面的作用。通过考察PLIN2对局部胰腺炎症和组织损伤的影响，本研究试图阐明AP的潜在病理机制，并为开发靶向PLIN2的治疗策略奠定基础。

章节摘要

实验动物与小鼠胰腺炎模型的建立

实验用雄性C57BL/6小鼠，8周龄（约20–22 g，每组n=6），购自Charles River Laboratories，饲养于SPF级动物设施中，控制温度（22±2°C）、湿度50%，12小时光/暗周期。小鼠随机分为四组：假手术组、AP组、阴性对照组（si_NC组）和PLIN2 siRNA治疗组。实验前，小鼠经腹腔麻醉

AP模型的建立与组织病理学分析

为了研究急性胰腺炎的病理机制，我们使用牛磺胆酸钠建立了AP小鼠模型。如图1所示，AP组的组织损伤显著增加（图1A）。为了提供定量且与临床相关的验证，我们测量了关键胰腺酶的血清活性。如图1B所示，与假手术组相比，AP组的血清淀粉酶和脂肪酶水平均显著升高，进一步证实

讨论

AP是一种严重的炎症性疾病，其中胰内脂质代谢失调日益被认为是关键的病理驱动因素^23,24。PLIN2是调控脂滴形成的关键蛋白，因此在细胞脂质代谢中处于核心地位，但其在AP背景下的具体作用在很大程度上尚未被探索。在本研究中，我们使用严重的牛磺胆酸钠诱导的AP模型，提供了PLIN2表达显著上调的证据

作者贡献声明

王丽华：论文撰写——审阅与编辑、论文撰写——初稿、概念构思、数据整理、软件。程锋：数据整理、调查研究、方法学。金文文：调查研究、数据整理、软件、验证。崔飞燕：资源、项目管理、指导、论文撰写——审阅与编辑

患者发表同意

不适用。

数据可用性

数据可向通讯作者合理索取。

伦理批准

本研究方案经烟台毓璜顶医院伦理委员会审查批准（编号：QDU-HEC-2025067）。动物供应商的许可证编号为SCXK（粤）2023-0059，机构动物使用许可证编号为SYXK（鲁）2024 0018，实验动物批号为SCXK（粤）2023-00592025520251。所有动物实验均严格按照烟台

利益冲突

作者声明无利益冲突。

写作过程中生成式人工智能和AI辅助技术的声明

语言经GPT 4o润色以提高可读性，内容经所有作者审阅，所有作者对出版内容承担全部责任。

资金

不适用。

利益冲突声明

作者声明，他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

王丽华｜金文文｜程锋｜崔飞燕