《Molecular and Cellular Endocrinology》：Endothelial AGGF1 contributes to glomerular barrier dysfunction via TNFSF12/FN14–Src–VE-cadherin signaling in diabetic kidney disease
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•DKD 患者和 db/db 小鼠肾脏中的 AGGF1 表达增加。•内皮 AGGF1 与 Src 激活和 VE-钙黏蛋白磷酸化相关。•司美格鲁肽减少 AGGF1 表达并减轻肾小球血管渗漏。引言糖尿病肾病（DKD）是一种与肾小球滤过屏障（GFB）损伤相关的慢性肾脏病（CKD）（
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DKD 患者和 db/db 小鼠肾脏中的 AGGF1 表达增加。
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内皮 AGGF1 与 Src 激活和 VE-钙黏蛋白磷酸化相关。
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司美格鲁肽减少 AGGF1 表达并减轻肾小球血管渗漏。
引言
糖尿病肾病（DKD）是一种与肾小球滤过屏障（GFB）损伤相关的慢性肾脏病（CKD）（Tuttle 等，2022；Vallon 和 Thomson，2020），是肾衰竭最常见的原因（Sawaf 等，2022）。高血糖增加内皮细胞（EC）通透性，导致屏障功能障碍（Min 等，2025；Seo 等，2022）。血管完整性破坏和微血管渗漏进一步损害 GFB 完整性，导致白蛋白尿（Fawaz 等，2024）。因此，保持肾小球屏障功能可能是 DKD 的治疗策略。大量证据表明，肾小球内皮细胞（GEC）功能障碍是早期 DKD 中先于足细胞损伤的关键病理事件（Haraldsson 和 Nystr?m，2012）。然而，高血糖诱导的肾小球内皮通透性变化及随后的微量白蛋白尿的机制仍不清楚。
内皮屏障的功能和结构完整性由位于相邻 EC 之间的紧密连接（TJs）和黏附连接（AJs）组成的专用连接复合体的组成和活性决定（Bazzoni 和 Dejana，2004）。TJs 主要由跨膜粘附蛋白（如紧密连接蛋白和Claudins）和外周膜蛋白（如 ZO-1）组成。在 DKD 病理过程中，包括炎症和低氧，与 TJ 相关的蛋白的表达和定位发生改变，破坏 GEC 结构完整性，最终导致屏障功能障碍（Sun 等，2019）。恢复 TJ 结构完整性可改善受损的 GEC 屏障功能，并通过减少蛋白尿延缓 DKD 的发生和进展（Lan 等，2023；Wang 等，2024；Yang 等，2025）。AJs 主要由血管内皮（VE）- 钙黏蛋白组成，其特异性表达于 ECs（Breier 等，1996）。由 VE-钙黏蛋白形成的同亲粘附阻止了血浆和血液成分的自由通过，这对于血管完整性和内皮稳态至关重要（Giannotta 等，2013）。此外，VE-钙黏蛋白的细胞质结构域与 β-连环蛋白相互作用，将信号传递至细胞并调节肌动蛋白丝动态（Giannotta 等，2013；Komarova 和 Malik，2010）。高糖（HG）诱导 VE-钙黏蛋白酪氨酸磷酸化，下调 VE-钙黏蛋白表达，并加速糖尿病视网膜病变进展（Xu 等，2024；Liu 等，2020）。Kwon 等人表明咪达唑仑可防止 HG 诱导的 VE-钙黏蛋白破坏并降低 GEC 通透性（Seo 等，2022）。这些发现表明，保持 GEC 连接复合体和屏障功能是减少 DKD 血管通透性的重要策略。
Src 是由 Src 原癌基因编码的非受体酪氨酸激酶，是 Src 家族激酶（SFKs）的成员。Src 参与细胞增殖、生长和迁移等生物过程（Parsons 和 Parsons，2004）。Src 在内皮细胞连接中起着至关重要的作用，Src 激活会增加 EC 通透性（Hu 等，2008）。Src 酪氨酸激酶在 Y-658、Y-685 和 Y-731 酪氨酸残基上对 VE-钙黏蛋白进行磷酸化，破坏内皮 AJs 的完整性（Tang 等，2023）。Zhang 等人指出，脂解素通过抑制 Src 激活来抑制 VE-钙黏蛋白磷酸化，从而稳定心肌微血管内皮细胞的细胞间连接和内皮屏障完整性，并改善糖尿病心肌病（Zhang 等，2023）。Sema4D 通过激活 Src 促进 VE-钙黏蛋白磷酸化，从而加剧视网膜血管渗漏（Wu 等，2020）。然而，在 DKD 中，VE-钙黏蛋白磷酸化和内化是否依赖于 Src，从而影响肾小球内皮细胞屏障功能，仍不清楚。
具有 G-patch 和 FHA 结构域的血管生成因子 1（AGGF1），又称 VG5Q，最初在 Klippel-Trenaunay 综合征（KTS），一种遗传性血管疾病中被鉴定（Tian 等，2004）。AGGF1 已被证明参与血管生成、内皮细胞存活和损伤修复（Zhan 等，2016）。既往研究表明，在胰岛素抵抗联合后肢缺血模型中，AGGF1 表达上调，可能是作为一种补偿反应，且外源性 AGGF1 可保护内皮祖细胞功能，促进缺血组织的血管再生，并发挥血管保护作用（Wang 等，2021）。然而，我们发现 AGGF1 在糖尿病视网膜病变中病理性升高，且内皮 Aggf1 敲除可减少病理性视网膜新生血管和红细胞渗漏（Cheng 等，2025），表明 AGGF1 可能在糖尿病状态下发挥组织依赖性的双向生物效应。迄今为止，AGGF1 在糖尿病各种微血管并发症中的调控机制仍不清楚。DKD 和糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见的微血管并发症，它们共享相似的病理生理机制。如果 AGGF1 在 DKD 中发挥类似的作用，它可以作为糖尿病微血管疾病的治疗靶点，这一可能性值得进一步调查。因此，本研究旨在调查 AGGF1 在 DKD 血管渗漏和内皮屏障功能障碍中的作用。
章节片段
人肾活检样本
人肾脏组织取自于天津医科大学总医院进行的诊断性肾活检。使用与年龄和性别匹配的非糖尿病患者和糖尿病肾病患者的肾脏组织进行实验。检查石蜡包埋人肾活检组织切片中关键因子的表达。所有患者均获得手术和参与研究的书面知情同意书。所有研究
db/db 小鼠肾脏血管通透性增加和内皮屏障受损
db/db 小鼠因其特征性的高血糖、肥胖和肾功能不全，被广泛用于糖尿病肾病（DKD）研究（图 1A 和 B）。肾小球滤过屏障（GFB）受损是 DKD 进展的主要原因。在本研究中，我们观察到 db/db 小鼠尿 NAG 和 β2 微球蛋白（β2-MG）轻度升高（图 1C 和 D），以及尿 ALB 和 ACR 显著增加（图 1E 和 F），表明伴有肾小管变化的显著肾小球损伤
讨论
本研究确定了 AGGF1 在 DKD 中 GFB 破坏中的作用，并探讨了潜在的机制。在功能上，AGGF1 与体内肾小球血管渗漏增加和体外内皮通透性相关。在机制上，我们的发现表明 AGGF1 可能与 TNFSF12/FN14 信号通路协同作用，促进 Src 相关的 VE-钙黏蛋白磷酸化。
既往研究表明，AGGF1 与 ECs 的生物学功能相关，特别是促进
CRediT 作者贡献声明
Man Zhang：写作 – 初稿，调查。Ying Cheng：调查。Shi Wu：可视化，调查，正式分析。Guangbin Li：可视化，调查，正式分析。Lei Tian：可视化，调查，正式分析。Shengnan Sun：可视化，调查，正式分析。Yahui Miao：调查。Xiaoqing Deng：调查。Ziyu Meng：资源，数据管理。Bei Sun：监督，资金获取，概念化。Liming Chen：监督，
伦理声明
所有参与者或其合法代表均获得了参与研究和发表文章的书面知情同意书。已尊重参与者的隐私权。
本研究包括器官或组织捐赠者。本研究包括人体生物材料，并获得捐赠者或其近亲或合法代表用于本研究和发表文章的同意。本研究中使用的样本并非源自被执行
伦理批准
人肾脏组织取自于天津医科大学总医院检查的诊断性肾活检。人类研究经天津医科大学总医院联合医学研究伦理委员会（中国天津）批准（ZXYJNYYkMEC2025-22），并符合《赫尔辛基宣言》的原则。患者对所有程序和人类样本采集均知情同意。所有动物研究
基金资助
本工作得到以下资助项目的支持：国家自然科学基金委员会（82370842，82400970），天津市自然科学基金（24JCQNJC01310，23JCZDJC00640），2024 年内分泌与代谢青年科学人才研究项目（2024-N-05-10），以及天津市教育委员会高等学校科技发展基金（2022KJ209）。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能被认为会影响本文报告的工作。
致谢
作者感谢天津重点医学学科建设项目（TJYXZDXK-3-007B）提供的支持。
Man Zhang|Ying Cheng|Shi Wu|Guangbin Li|Lei Tian|Shengnan Sun|Yahui Miao|Xiaoqing Deng|Ziyu Meng|Bei Sun|Liming Chen
