肝细胞特异性 PHB1 不足揭示 mTORC1 在 MASLD 发病机制中的性别二态性作用

《Molecular Metabolism》：Hyperactive mTORC1 underlies sex dimorphic progression of MASLD in mice with hepatocyte prohibitin-1 deficiency

　　摘要背景抑制蛋白-1,2（PHB1,2）是高保守且广泛表达的蛋白质，它们在线粒体膜和质膜中形成多聚体环状复合物，在其中紧密调控细胞生长和代谢。此前在临床和实验模型中的研究表明，肝脏PHB1缺乏与肥胖、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）和肝细胞癌有关，但其机制仍知之甚少。方法与结果肝细胞特异性PHB1单倍体不足小鼠（hPHB1-KD）饲喂标准饲料。与野生型（WT）相比，6月龄雄性hPHB1-KD小鼠表现出中度但显著的身体脂肪增加、全身胰岛素抵抗和MASLD特征，而雌性hPHB1-KD小鼠未受影响。对雄性hPHB1-KD小鼠肝脏组织的全面转录组/代谢组分析显示甘油磷脂代谢和Lpin1上调，Lpin1是一种受mTORC1调控的磷酸脂酸磷酸酶，对肝脏脂质代谢具有重要调控作用。在空腹状态下，雄性和雌性hPHB1-KD小鼠肝脏中mTORC1激活标志物均升高，伴随AMPKα磷酸化降低，且不响应胰岛素。在AML12肝细胞中进行的PHB1敲低实验显示，脂滴积累与细胞质（而非细胞核）脂蛋白-1表达增加并行发生。值得注意的是，短期使用mTORC1抑制剂Torin1可改善雄性hPHB1-KD小鼠的肝脏脂肪变性，并恢复正常mTORC1信号通路。结论这些发现阐明了PHB1调控肝脏脂质代谢和血糖控制的新型机制，并进一步揭示了mTORC1过度激活在MASLD发病机制中的性别二态性作用。Amany A. Alowaisi | Jolonda C. Mahoney | Ran Huo | Islam A. Berdaweel | Rachel M. Crawford | Kendall J. Mallaro | Jared M. McLendon | Ethan J. Anderson爱荷华大学药学院药学科学与实验治疗学系，美国爱荷华州爱荷华城