《Statistics in Medicine》：Optimal Two-Phase Sampling Designs for Generalized Raking Estimators With Multiple Parameters of Interest
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大型观察性数据集（包括源自电子健康档案的数据集）是医学研究的宝贵资源，但常受缺失、测量误差和错误分类的影响。采用广义Raking（GR）估计的两阶段抽样是此类设置中一种高效且稳健的统计推断方法。在该方法中，在大型第一阶段队列中无法获得或存在测量误差的变量，通过
大型观察性数据集（包括源自电子健康档案的数据集）是医学研究的宝贵资源，但常受缺失、测量误差和错误分类的影响。采用广义Raking（GR）估计的两阶段抽样是此类设置中一种高效且稳健的统计推断方法。在该方法中，在大型第一阶段队列中无法获得或存在测量误差的变量，通过第二阶段子样本中的更高质量测量来获取。先前研究已在非自适应、多参数设置中研究了逆概率加权（IPW）估计器的最优第二阶段抽样设计，并在单参数设置中研究了GR估计器的最优设计。在本工作中，研究人员将这些结果扩展，推导了当多个参数受关注时，适用于IPW和GR估计器的最优自适应多波抽样设计。研究人员提出了若干实用的分配策略，考察了实施这些策略时产生的设计选择，并通过广泛模拟以及来自范德比尔特综合护理诊所（VCCC）接受护理的HIV感染者的数据示例评估了其性能。结果表明，与传统的病例对照抽样相比，独立地为每个参数优化分配可提高效率。研究人员还推导了一种整数值的A-最优分配方法，其通常优于独立优化。值得注意的是，研究人员发现，GR的最优设计可能与IPW的最优设计有显著差异，并且这种差异在多参数设置中能切实影响估计器效率。这些发现为未来涉及不完整或易错数据的两阶段研究提供了实用指导。
## 论文解读
### 一、研究背景与问题
电子健康档案（EHR）等大型观察性数据集凭借其规模大、成本低等优势，日益成为生物医学研究的重要资源。然而，这类数据并非为研究目的而采集，常存在变量缺失、测量误差与错误分类问题，若直接分析可能导致误导性结论。两阶段抽样（two-phase sampling）是应对上述问题的常用框架：在第一阶段（Phase 1）以低成本获取大规模队列的粗略信息，在第二阶段（Phase 2）对一部分样本进行高成本、更精确的测量。针对第二阶段抽样设计，广义Raking（GR）估计是一种基于设计的高效推断方法，其通过使用第一阶段辅助变量的总体总量来校准抽样权重，从而提升逆概率加权（IPW）估计的效率。已有研究分别考察了单参数情形下GR估计的最优设计，以及多参数条件下IPW估计的最优设计，但对于“多参数兴趣”同时结合“自适应多波抽样”与“GR估计”的研究尚属空白。实际应用中，研究者常需在同一研究中估计多个参数（如多个结局或暴露的回归系数），而现有方法或仅针对单一参数优化，或未充分利用多波设计带来的逐步学习优势。因此，有必要发展面向多参数、自适应、且兼容GR估计的Phase 2抽样设计理论。
### 二、研究内容与主要结论
研究人员在本文中系统拓展了最优Phase 2抽样设计理论，首次在带多个兴趣参数的两阶段多波研究中，为IPW与GR估计器推导了最优自适应设计。具体而言，研究提出了三类实用分配策略：同时独立分配（simultaneous approach）、顺序独立分配（sequential approach）以及优先级A-最优分配（prioritized A-optimality approach）。其中，A-最优性以最小化各参数估计方差加权和为目标，能自然地对不同兴趣参数赋予优先级。研究人员进一步将Wright（1964）的整数值精确最优分配算法扩展至多参数A-最优情形，提出了一种能严格满足总样本量与每层样本量约束的整数分配方法。该算法在层数较多、某些层规模较小的实际场景中尤为实用，因为它避免了传统Neyman分配取整后不满足总量限制或层容量限制的问题。
通过大规模模拟研究（2500次重复，Phase 1样本量N=10000，Phase 2预算n=500）和真实数据示例（来自范德比尔特综合护理诊所（VCCC）的1595名HIV阳性患者队列，1999-2013年），研究人员评估了不同策略的表现。结果显示：所有基于Neyman分配的多波自适应策略（策略2-5）均优于传统病例对照抽样（策略1）；A-最优设计（策略5）在全部十种模拟场景中均达到最优或接近最优的相对效率；广义Raking（GR）估计器在所有策略下均优于逆概率加权（IPW）估计器，且GR的最优设计与IPW的最优设计在多参数情形下可能显著不同，这一差异会实质影响估计效率。该发现推翻了对单参数情形的直觉——在单参数问题中，IPW最优设计往往对GR也近似最优；在多参数问题中这种近似不再成立，必须针对GR单独构造最优设计。
### 三、主要关键技术方法
研究采用以下核心技术手段：
- 两阶段分层抽样：Phase 1收集误差代理变量，Phase 2按层进行简单随机抽样；
- 影响函数（influence function）估计：将回归系数估计问题转化为估计有限总体影响函数总和，从而利用Neyman分配理论；
- 自适应多波抽样：将Phase 2预算分成4波，利用前序波次已收集的验证数据重新估计各层标准差，更新后续波次的分配；
- 广义Raking（GR）校准：以Phase 1影响函数代理变量作为辅助变量，对抽样权重进行校准；
- A-最优性准则：通过拉格朗日乘子法推导连续解，并扩展Wright整数分配算法得到精确整数解；
- R软件实现：使用‘survey’包进行加权估计，使用‘optimall’包实现最优分配。实际数据示例来源于VCCC的HIV队列，该队列中死亡结局的EHR变量测量误差较小，而艾滋病定义事件（ADE）变量的误差较大。
### 四、研究结果
#### 4.1 模拟研究
模拟实验涵盖三种情景：两个结局、两个预测因子、以及两个结局加两个预测因子；并设置了低/高相关系数和低/高测量误差组合。主要结果如下：
- **A-最优设计的有效性**：在GR估计下，A-最优设计（策略5）在所有场景中达到最高或接近最高的经验相对效率（ERE），其ERE通常为1.00，而病例对照设计仅为0.80-0.98。
- **自适应多波策略优于病例对照**：所有多波分配策略（策略2-5）均显著降低参数估计的方差，其增益在相关系数低、测量误差小的场景中最大。
- **GR相对IPW的效率增益**：GR估计器的方差始终低于IPW估计器；但在高测量误差场景下，GR的增益缩小，因为Phase 1辅助变量与真实值相关减弱。
- **顺序分配的偏差**：顺序策略中，最后波次优化的参数往往获得更小方差，而先前波次优化的参数效率受损；A-最优设计通过加权平衡避免了这一人为偏袒。
- **优先级权重的影响**：当某个参数权重为零时，该参数效率损失显著；而即使权重仅为3:1的不平衡，对低优先级参数的效率影响也较小，说明赋予任意非零权重都能有效避免极端低效。
#### 4.2 VCCC真实数据示例
在VCCC数据中，研究人员以CD4细胞计数对艾滋病定义事件和死亡的Cox回归系数为目标参数，假设验证预算仅200人，进行4波各50人的抽样。结果发现：
- **GR带来的方差缩减极不均衡**：与IPW相比，GR使死亡模型系数（β?）的方差降低92%-97%，但使ADE模型系数（β?）仅降低6%-22%。原因是Phase 1中用于构造Raking变量的影响函数代理与死亡模型真实影响函数高度相关，而与ADE模型的相关性很弱。
- **针对GR优化的A-最优设计显著更优**：若使用IPW-最优设计而事后用GR估计，方差总和较高；而使用GR-最优设计时，A-最优策略（策略5）达到所有策略中最小方差总和。GR-最优设计能自动识别出“Raking对ADE无效、需通过分配更多样本优化该参数”这一信息，从而优先为ADE参数分配样本。
- **与单参数情形的差异**：该示例明确表明，在多参数设置下，忽视GR与IPW最优设计差异将导致可观的效率损失，这与单参数情形的既有结论形成鲜明对比。
### 五、讨论与结论
在讨论部分，研究人员指出A-最优性为多参数两阶段设计提供了一个统一且灵活的最优准则，其显式权重设定比独立分配或顺序分配更符合研究目标。简化策略（同时或顺序独立分配）虽常与A-最优方差接近，但依赖人为的样本分割点，无法合理应对参数间可估计性差异。研究人员的结论是：当研究需要高效估计多个参数时，应优先采用自适应多波抽样，并针对最终估计器（IPW或GR）选择相应的A-最优分配方案；若使用GR估计，则必须基于残差化影响函数的标准差进行设计，而非简单沿用IPW最优分配。该研究为含错误或缺失数据的观察性研究提供了可直接实施的实用设计指导，未来可进一步扩展至最优分层边界、贝叶斯先验初始波次以及D-最优、E-最优等其他最优性准则。
