《Statistics in Medicine》：Locally Estimated Scatterplot Smoothing for Censored Survival Data
编辑推荐：
在无删失情况下，局部加权散点平滑法（LOESS）是一种估计连续协变量与事件发生概率之间关系的强大工具，常用于直观评估预后模型的校准度。由于预后研究的随访常不完整，本研究旨在探讨将LOESS扩展至右删失数据的方法。与其他研究一致，研究人员首先通过Kaplan-M
在无删失情况下，局部加权散点平滑法（LOESS）是一种估计连续协变量与事件发生概率之间关系的强大工具，常用于直观评估预后模型的校准度。由于预后研究的随访常不完整，本研究旨在探讨将LOESS扩展至右删失数据的方法。与其他研究一致，研究人员首先通过Kaplan-Meier估计获得逆概率删失权重（IPC权重）。当删失随协变量水平变化时，研究人员采用含协变量样条函数的Cox回归获取IPC权重。随后，将LOESS应用于加权后的事件指示变量，以估计特定时间窗内协变量与事件发生概率之间的关系。研究人员利用复杂冠状动脉疾病患者数据展示了适用于删失数据的LOESS（LOESScd）的应用，用于估计连续预测因子与10年内死亡概率之间的关联。LOESScd估计值紧密跟随分组Kaplan-Meier估计值，尤其在弱平滑条件下更为显著。当删失随协变量水平变化时，依赖协变量的IPC权重改善了LOESScd的性能。随后，研究人员在由四种典型预后模型验证场景驱动的模拟研究中检验了LOESScd的有限样本表现。在2000个包含1800名患者的样本中，偏倚有限且覆盖率接近名义水平。总之，LOESScd是在存在右删失情况下估计连续协变量与事件发生概率关系的一种有前景的估计量，尤其适用于验证预后模型时的校准曲线估计。
研究背景与问题
在医学和流行病学研究中，右删失数据普遍存在，例如临床试验中许多患者在试验结束时仍存活。传统的非参数局部加权散点平滑法（LOESS）能够有效估计连续协变量与二分类结局事件概率之间的关系，并广泛用于可视化预后模型的校准度。然而，标准LOESS无法直接处理右删失数据。现有的半参数方法（如基于限制性三次样条的Cox回归）依赖于全局模型假设（如比例风险假定），当这些假设被违反时，估计可能产生偏差。虽然已有基于伪观测值的对称最近邻平滑方法作为非参数替代方案，但其要求删失分布独立于所关注的协变量。因此，亟需一种更灵活的非参数方法来估计右删失数据中连续协变量与特定时间窗内事件发生概率之间的平滑关系，尤其是在预后模型验证中用于校准曲线的估计。
研究方法概述
研究人员提出了一种名为LOESScd（Locally Estimated Scatterplot Smoothing for Censored Data）的方法，其核心思路是通过逆概率删失权重（IPC权重）对观测数据进行变换。具体而言，研究人员首先利用Kaplan-Meier估计（随机删失假设下）或包含协变量样条函数的Cox回归（协变量依赖性删失下）估计每个个体的删失概率，然后计算其倒数作为权重，乘以指定时间点前的事件指示变量，从而得到“删失无偏”的加权事件指标。最后，将标准LOESS回归应用于该加权指标与连续协变量之间的关系，即可得到平滑的估计曲线。该方法的关键技术包括：（1）基于反向Kaplan-Meier估计的全局IPC权重；（2）基于Cox回归与惩罚样条的协变量依赖性IPC权重；（3）标准LOESS回归中的局部加权最小二乘拟合，其中平滑跨度（span）控制拟合的灵活性。案例研究使用了SYNTAX Extended Survival（SYNTAXES）研究数据，该研究是一项多中心随机对照试验的延长随访，纳入1800例复杂冠状动脉疾病患者，记录了460例10年全因死亡事件。
研究结果
3.1 案例研究
- •
年龄与10年死亡率的关系：在原始SYNTAXES数据中，假设随机删失的LOESScd估计值紧密跟随分组Kaplan-Meier估计值。默认平滑跨度（0.75）提供更稳定的估计，而较弱平滑（0.25）则更贴近局部趋势但有过拟合风险。当额外加入随机删失（10年删失概率0.50）时，LOESScd仍能良好可视化关联，但置信带变宽。当删失实际随年龄增加时，若错误假设随机删失，LOESScd估计在低龄和高龄段偏离分组Kaplan-Meier估计；而采用年龄依赖的删失模型（Cox回归+样条）后，估计值再次与分组Kaplan-Meier估计吻合。
- •
其他连续协变量与10年死亡率的关系：假设随机删失的LOESScd估计显示，10年死亡概率随年龄增长在70岁以上加速上升；与解剖SYNTAX评分呈近似线性关系；随肌酐清除率和左心室射血分数升高而下降，但在高值区域下降速度减缓。
- •
校准曲线估计：在PCI组和CABG组中，LOESScd估计的校准曲线与基于十分位分组的Kaplan-Meier估计均表明SYNTAX Score 2020的预测与实际观察到的10年死亡率之间具有良好一致性。加入额外随机删失后，估计略有差异且精度降低，但校准模式相似。
3.2 模拟研究
在随机删失场景下，LOESScd估计的校准曲线平均接近于真实校准曲线，特别是在完美校准、高估和线性过拟合场景中。在非线性错误校准场景中，LOESScd未能完全捕捉高风险端患者的真实校准曲线，但偏倚仍然有限（平均绝对偏倚0.004，0.95分位数绝对偏倚0.022）。当数据生成时删失随预测风险增加时，若采用风险依赖的删失模型（Cox回归+样条），结果与随机删失场景高度相似，且覆盖率接近名义水平（约0.96）。
讨论与结论
LOESScd是一种直接的非参数估计方法，无需对连续协变量与事件概率之间的关系做出参数假设，也无需对观测值进行任意分箱。它在多个案例研究中紧密跟随分组Kaplan-Meier估计，并通过用户定义的平滑跨度平衡局部趋势估计与过拟合风险。模拟研究显示其在典型预后模型验证场景中偏倚有限且覆盖率接近名义水平。该方法特别适用于在删失数据中验证预后模型（包括传统回归模型和现代AI模型）时的平滑校准曲线估计，也可用于个性化医疗中估计协变量对干预效果差异的非参数影响。未来研究应将其扩展至竞争风险场景，并与参数/半参数替代方法进行系统性比较以评估统计效率。研究结论明确指出：LOESScd是在存在右删失情况下估计连续协变量与事件发生概率关系的一种有前景的非参数估计量，尤其适用于验证预后模型时的校准曲线估计，避免了预测值的任意分箱。
