由配体-蛋白质相互作用引导的分子对接等变流匹配

《Neural Networks》：Equivariant Flow Matching for Molecular Docking Guided by Ligand–Protein Interactions

- IFMDock 将配体-蛋白相互作用引导整合到等变流匹配中。
- RDKit 构象提供了一种化学信息的源分布，用于少步对接。
- IFMDock 在 PoseBusters 和 DeepDockingDare 上实现了强对接精度和物理有效性。

## 引言

基于结构的药物设计（SBDD）旨在利用生物分子靶标的三维结构信息来识别或设计能够特异性调控其功能的小分子配体（Blundell, 1996; Kuntz, Blaney, Oatley, Langridge, Ferrin, 1982）。其核心在于准确表征和控制蛋白-配体相互作用模式，因为配体的空间构象以及其与靶标结合位点的几何和静电互补性直接决定了药物的活性和选择性（Kitchen et al., 2004）。因此，快速准确地预测蛋白-配体复合物结构，即分子对接，已成为高通量虚拟筛选和先导化合物发现中的关键计算任务（Isert, Atz, Schneider, 2023; Méndez-Lucio, Ahmad, del Rio-Chanona, Wegner, 2021）。

现有的分子对接方法大致可分为三类：基于物理的方法、自回归深度学习方法以及基于扩散的生成方法。基于物理的对接方法依赖经典力场和经验打分函数，通过在蛋白结合位点内搜索配体的平移、旋转和构象自由度来预测结合姿态（Halgren, Mainz, Repasky, Eric, Knoll, Perry, Shaw, Francis, Surflex, Docking, 2004; Jones, Willett, Glen, Leach, Taylor, 1997; Morris, Huey, Lindstrom, Sanner, Belew, Goodsell, Olson, 2009; Trott, Olson, 2010; Wang, Sun, Yao, Li, Xu, Li, Tian, Hou, 2016）。这些方法通常采用启发式搜索策略，如遗传算法或随机采样（Korb et al., 2009），具有强大的物理可解释性。因此，它们在基于结构的药物设计中被广泛应用，特别是用于机理分析和小规模筛选任务。

基于自回归深度学习的对接方法将分子对接建模为条件生成问题，其中端到端模型在给定的蛋白或口袋条件下直接预测配体的结合姿态，或逐步生成配体的刚体姿态和内部构象（Alcaide, Gao, Ke, Li, Zhang, Zheng, & Zhou; Cai, Shen, Jian, Zhang, Chen, Han, Yang, Dang, Hsieh, Kang, et al., 2024; Masters, Mahmoud, Wei, Lill, 2023; Zhang, Zhang, Shen, Qu, Chen, Cao, Kang, Wang, Wang, Zhang, et al., 2023; Zhou, Gao, Ding, Zheng, Xu, Wei, Zhang, & Ke）。这些方法通常利用 SE(3)-等变神经网络或图神经网络来捕获三维几何结构，具有较高的推理效率，适用于快速姿态预测和高通量应用。

基于扩散的生成对接方法在构象空间中引入随机噪声，通过学习逐步去噪过程来建模蛋白-配体结合姿态的复杂多模态分布（Cao, Chen, Zhang, Wang, Huang, Yu, Jiang, Fan, Zhang, Zhou, et al., 2025; Corso, Deng, Fry, Polizzi, Barzilay, Jaakkola, 2024; Corso, St?rk, Jing, Barzilay, & Jaakkola）。这些方法在姿态质量和结构多样性方面表现强劲，能够更全面地捕获配体-蛋白相互作用的几何和空间特征，使其成为分子对接中越来越重要的研究方向。

尽管深度学习方法在分子对接中取得了显著进展，但平衡生成姿态的物理有效性与推理效率仍然是一个开放挑战。许多现有方法依赖经验力场或能量最小化作为后处理步骤来校正几何结构（Alcaide, Gao, Ke, Li, Zhang, Zheng, & Zhou; Cai, Shen, Jian, Zhang, Chen, Han, Yang, Dang, Hsieh, Kang, et al., 2024; Zhang, Zhang, Shen, Qu, Chen, Cao, Kang, Wang, Wang, Zhang, et al., 2023; Zhou, Gao, Ding, Zheng, Xu, Wei, Zhang, & Ke），这不仅破坏了端到端学习范式，还可能引入过度优化效应，削弱关键的配体-蛋白相互作用甚至导致全局姿态偏差。虽然基于扩散的对接方法在生成质量方面表现出色，但其多步采样过程通常需要数百次迭代，导致高昂的推理成本（Huang, Guo, An, Yang, Li, Zou, Liang, Liu, Cao, & Sheng; Le, Cremer, Noe, Clevert, & Schütt; Morehead, Cheng, 2024）。在内部坐标空间进行建模可以减少采样步数，但相关的复杂操作导致每步推理时间更长（Esser, Kulal, Blattmann, Entezari, Müller, Saini, Levi, Lorenz, Sauer, Boesel, et al., 2024; Irwin, Tibo, Janet, & Olsson）。此外，生成姿态质量的差异往往促使人们使用外部打分函数对大型候选集进行排序，进一步增加了计算开销。

流匹配模型提供了一种新的建模范式来应对这些挑战。与通过迭代去噪来近似目标分布的扩散模型不同，流匹配直接学习一个连续向量场，将样本从初始分布传输到目标数据分布，使得仅需少量推理步数即可生成高质量样本（Chen, & Lipman; Tong, Fatras, Malkin, Huguet, Zhang, Rector-Brooks, Wolf, & Bengio）。这一特性在生成效率方面具有固有优势，使流匹配特别适合对推理速度和吞吐量有严格要求的分子对接场景（Esser, Kulal, Blattmann, Entezari, Müller, Saini, Levi, Lorenz, Sauer, Boesel, et al., 2024; Irwin, Tibo, Janet, & Olsson; Klein, Kr?mer, Noé, 2023）。然而，在不纳入物理和化学先验的情况下，纯数据驱动的流匹配模型仍可能产生不真实的构象。

受此观察启发，我们提出了 IFMDock，一种在笛卡尔空间中由配体-蛋白相互作用引导的等变流匹配分子对接方法。通过将关键的配体-蛋白相互作用作为显式约束纳入流向量场的学习过程，IFMDock 直接引导生成过程趋向构象空间中物理上合理且相互作用兼容的区域。这一设计在提高对接精度、物理有效性和重复采样质量的同时，减少了对大规模采样的依赖，并显著缩短了整体推理时间。

此外，与从随机高斯噪声初始化流匹配的生成策略不同，IFMDock 采用由 RDKit 生成的化学合理的分子构象作为初始分布。这种初始化更接近真实的化学空间，进一步降低了学习和推理难度，使模型能够以更少的推理步数生成高质量的对接姿态。在两个广泛使用的分子对接基准 PoseBusters 和 DeepDockingDare 上的实验结果表明，IFMDock 在对接精度、物理合理性和推理效率方面均取得了显著提升。

总之，我们的主要贡献如下：
- 我们提出了一种在笛卡尔空间中由显式配体-蛋白相互作用引导的等变流匹配分子对接框架，该框架在提高对接精度和物理有效性的同时，减少了对大规模采样的依赖，并显著缩短了推理时间。
- 我们引入了一种化学信息初始化策略，使用 RDKit 生成的构象代替随机高斯噪声，使初始分布更接近真实的化学空间，从而能够以更少的推理步数生成高质量对接姿态。
- 在 PoseBusters 和 DeepDockingDare 基准上的大量实验表明，IFMDock 在对接精度、物理合理性和推理效率方面均取得了显著提升。

## 相关工作

**分子对接。** 分子对接旨在预测配体在蛋白靶标中的结合姿态，通常在两种设置下进行研究：盲对接和口袋对接。盲对接在没有结合位点先验知识的情况下搜索整个蛋白表面，而口袋对接则利用实验先验或口袋检测工具（如 FPocket（Le Guilloux et al., 2009）和 P2Rank（Krivák and Hoksza, 2018））将搜索空间限制在特定区域。通过…

## 方法

在本节中，我们描述了 IFMDock 的架构、训练过程和推理流程。如图 1 所示，该方法包含一个姿态生成阶段和一个生成后排序阶段。在姿态生成阶段，首先由 EA-Equiformer 对配体和蛋白结构进行编码。随后，距离预测分支估计配体-蛋白距离矩阵，并基于距离阈值构建稀疏相互作用图 GLP。预测的…

## 实验设置

所有实验均在 PyTorch 中实现，并在一台配备双 Intel Xeon Gold 6530 CPU（64 核，128 线程）、512 GB 内存和四块 NVIDIA GeForce RTX 4090 GPU（每块 24 GB 内存）的服务器上完成。为进行比较效率对比，所有对比方法的运行时间均在同一硬件环境中重新测量，而非直接引用其原始出版物中的结果，从而避免硬件差异导致的推理时间报告偏差。除另有说明外，我们采用…

## 结论

在本研究中，我们提出了 IFMDock，一种在笛卡尔空间中显式纳入配体-蛋白相互作用约束的等变流匹配分子对接框架。通过将交互感知引导直接嵌入生成过程，IFMDock 解决了现有对接方法的关键局限性，包括物理有效性有限、采样成本高昂以及依赖生成后排序或精修等问题。与基于扩散的方法及传统深度学习方法相比…

## 资金支持

本研究由广州国家实验室重大项目（项目编号：GZNL2024A01005）和广东省基础与应用基础研究基金（项目编号：2023A1515110739）支持。

## 作者贡献

范之光设计了算法和代码，实施了主要实验，并撰写了论文。杨跃东和李响修改并改进了论文。陈宏明和范丽丽负责项目整体统筹，提供了持续指导，并对论文提供了意见。

**CRediT 作者贡献声明：**

范之光：论文撰写 – 初稿，可视化，验证，方法论，调查，形式化分析，数据整理，概念构思。
杨跃东：论文撰写 – 审阅与编辑。
李响：论文撰写 – 审阅与编辑。
陈宏明：论文撰写 – 审阅与编辑，指导，资源获取，经费申请。
范丽丽：论文撰写 – 审阅与编辑，指导，资源获取，经费申请。

## 利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/人际关系：

范之光报告收到广州国家实验室重大项目提供的财务支持。
范之光报告收到广东省基础与应用基础研究基金提供的财务支持。
如有其他作者，他们声明没有任何已知的可能影响本文所述研究结果的竞争性财务利益或个人关系。

范之光 | 杨跃东 | 李响 | 陈宏明 | 范丽丽