长期乙醇暴露后大鼠阶段特异性恐惧记忆和海马突触增强损伤

《Neurobiology of Learning and Memory》：Phase-specific impairment of fear memory and hippocampal synaptic potentiation in rats after prolonged ethanol exposure

　　- 慢性乙醇摄入选择性损害长期恐惧表达。- 乙醇暴露后，获得性学习和消退学习保持完整。- 海马CA1区域早期突触增强减弱。- 尽管突触增强减弱，去增强仍得以保持。**引言**酒精使用障碍与持续的学习和记忆损伤相关，这些损伤会导致认知功能障碍（Oscar-Berman & Marinkovi?, 2007；Stavro等, 2013）。它还与焦虑障碍和创伤后应激障碍高度共病，在这些疾病中，失调的恐惧相关学习和记忆被认为有助于症状的持续和复发（Lissek & van Meurs, 2015；Petrakis & Simpson, 2017）。这种临床关联强调了恐惧相关记忆过程对慢性酒精滥用的认知和情感后果的相关性。慢性酒精暴露的实验模型提供了剖析这些认知和情感变化背后神经机制的机会。由于记忆不是单一过程，新信息的获取、长期保留以及更新或抑制先前学会的关联的能力是由部分可分离的神经机制介导的（Dudai等, 2015）。先前的研究表明，慢性乙醇暴露会损害人类和动物模型的学习和记忆。然而，相比之下，很少有研究在单一实验框架内系统地比较慢性乙醇暴露对恐惧记忆多个阶段的影响，并考察其与海马突触可塑性的关系。恐惧条件反射为研究与此临床情境相关的恐惧相关学习和记忆过程提供了一个可操作的实验框架。在该范式下，获得性、长期记忆表达和消退分别反映联想记忆的形成、持续和更新（Maren, 2011；Myers & Davis, 2007）。恐惧条件反射激活一个包括杏仁核、内侧前额叶皮层和海马体的分布式网络（Plas等, 2024），其中海马体在联想记忆的编码和稳定中发挥关键作用，特别是在形成情境和关系表征方面（Eichenbaum, 2017；Maren等, 2013）。在突触水平上，活动依赖性增强被认为是记忆形成的细胞基础（Abraham等, 2024；Bliss & Collingridge, 1993）。相反，去增强代表先前增强突触的活动依赖性逆转，构成一种突触减弱形式，可重置增强的突触效能（Fujii等, 1991；Malenka & Bear, 2004）。这种减弱过程被认为通过恢复突触传递的动态范围并实现对存储信息的修改、更新或抑制，从而允许纳入新的学习（Kemp & Manahan-Vaughan, 2004）。慢性乙醇暴露改变海马谷氨酸能信号传导和突触可塑性，表明乙醇诱导的神经适应可能会破坏支持记忆的突触机制（Fujii等, 2008；Zorumski等, 2014）。然而，尚不清楚长期乙醇暴露是否差异性影响突触增强的诱导及其活动依赖性逆转，以及这些突触变化与记忆的不同行为阶段有何关系。为回答这些问题，我们将大鼠暴露于乙醇12周，这是一种旨在模拟长期乙醇诱导的神经适应的延长范式。随后，我们将获得性、长期保留和消退的行为分析，与海马CA1区域活动依赖性突触增强和去增强的电生理评估相结合，这两种双向突触可塑性形式分别参与记忆的稳定化和更新。这种方法使我们能够确定长期乙醇暴露是否差异性影响记忆的持续性和灵活性，以及这些行为变化是否伴随海马突触可塑性的变化。**部分片段****动物**所有实验程序均经山形大学机构动物护理和使用委员会批准，并按照机构指南以及美国国立卫生研究院《实验室动物护理和使用指南》进行。雄性Wistar大鼠（乙醇暴露开始时7周龄）在恒定条件下（24 ± 1°C，湿度50 ± 10%，12/12小时光照-黑暗周期）单独饲养，并保持营养……**慢性乙醇暴露的生理验证**我们首先考察了慢性乙醇暴露的生理后果。大鼠维持在对照液体饮食（对照组）或含乙醇的液体饮食，浓度为25 g/L（EtOH-25组）或50 g/L（EtOH-50组），为期12周。各组血液乙醇浓度存在显著差异（单因素方差分析，F_{(2, 35)} = 233.60，p < 0.001）。事后比较显示，EtOH-50组的血液乙醇水平（164.1 ± 12.5 mg/dL，n = 10）明显高于对照组……**讨论**在本研究中，我们考察了慢性乙醇暴露如何影响大鼠的联想恐惧记忆和海马突触可塑性。我们发现，长期乙醇暴露选择性地降低了条件恐惧的长期表达，同时保持获得性和消退完整，并减弱了海马中的早期突触增强，但未影响活动依赖性去增强。这些发现表明，慢性乙醇暴露选择性地损害……**CRediT作者贡献声明****Hiroki Fujiwara：** 撰写 – 审阅与编辑、可视化、调查、资金获取、正式分析。**Jun-Ichi Goto：** 撰写 – 审阅与编辑、可视化、调查、正式分析。**Satoshi Fujii：** 撰写 – 审阅与编辑、监督、项目管理、概念化。**Yoshihiko Yamazaki：** 撰写 – 审阅与编辑、撰写 – 原稿、可视化、项目管理、资金获取、概念化。**利益冲突声明**作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些可能影响本论文中报告的工作。**致谢**本工作由日本学术振兴会KAKENHI（22K06467和23K02931）资助。作者声明没有竞争财务利益。**动物主体**本研究按照以下动物福利和/或报告指南进行：山形大学机构指南以及美国国立卫生研究院《实验室动物护理和使用指南》。本研究经山形大学机构动物护理和使用委员会批准。Hiroki Fujiwara|Jun-Ichi Goto|Satoshi Fujii|Yoshihiko Yamazaki