丙泊酚抑制腹侧被盖区多巴胺神经元的内在兴奋性并改变其兴奋性突触可塑性

《Neuroscience》：Propofol suppresses intrinsic excitability and alters excitatory synaptic plasticity in ventral tegmental area dopamine neurons

　　**摘要**- 丙泊酚抑制腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元的内在兴奋性。- 丙泊酚降低兴奋性突触电流的AMPA/NMDA比值。- 丙勃酚使基于尖峰时机的可塑性（STDP）从长时程增强（LTP）转变为长时程抑制（LTD）样抑制。- 丙勃酚改变VTA多巴胺输出的内在与突触决定因素。**引言**丙勃酚（2,6-二异丙基苯酚）是一种短效静脉麻醉药，广泛用于诱导和维持全身麻醉以及操作镇静。除其麻醉作用外，丙勃酚已被报道在某些条件下可产生奖赏和强化效应，引发了对其滥用潜力的担忧。亚麻醉剂量的丙勃酚可在大脑中产生快感、放松、醉酒和欣快等主观效应（Zacny等，1992），与这些观察结果一致的是，亚麻醉剂量的丙勃酚暴露已被证明可激活实验动物中与奖赏相关的神经系统（Nagata等，2022）。VTA多巴胺系统可能参与丙勃酚的奖赏作用和麻醉作用。VTA多巴胺神经元在强化学习、动机和奖赏相关行为中具有明确的作用（Wise，2004；Bromberg-Martin等，2010）。VTA多巴胺信号还与行为唤醒和从全身麻醉中的苏醒有关（Zhou等，2015；Taylor等，2016）。VTA输出既取决于突触输入，也取决于内在膜特性：谷氨酸能传递塑造兴奋性驱动，而内在电导决定该驱动如何转化为动作电位发放（Marder & Goaillard，2006）。因此，我们考察了丙勃酚是否改变VTA多巴胺神经元的内在兴奋性以及兴奋性突触传递和可塑性。既往关于药物诱导的VTA多巴胺神经元适应性的研究主要集中于经典滥用药物。可卡因和其他成瘾药物的暴露可改变这些神经元的AMPA/NMDA比值，并修饰长时程突触可塑性的诱导或表达（Ungless等，2001；Saal等，2003；Lüscher & Malenka，2011）。VTA多巴胺神经元中基于尖峰时机的可塑性进一步依赖于精确协调的突触前输入和突触后放电（Luu & Malenka，2008）。这些发现已确立兴奋性突触传递和依赖活动的可塑性为中脑边缘多巴胺系统药物诱导重塑的重要细胞基础。虽然内在兴奋性也是公认的药理学调节靶点，但相比之下，研究麻醉药物如何同时影响VTA多巴胺神经元内在兴奋性、突触传递和可塑性的研究较少。我们采用急性大鼠中脑切片的全细胞膜片钳记录技术，考察丙勃酚对推测VTA多巴胺神经元的作用。我们在诱发的内在兴奋性实验中比较了10和100 μM丙勃酚，并在100 μM条件下考察了兴奋性突触传递和基于尖峰时机的可塑性。**节选片段****脑片制备**使用幼年Sprague-Dawley大鼠（P14–P21），未根据性别进行筛选。选择该年龄段是因为它可提供存活的脑片并支持稳定、持久的全细胞记录，这对于基于尖峰时机的可塑性实验尤为重要。性别未前瞻性记录，实验设计也不用于性别分层比较。所有动物程序均按照光阳大学机构动物护理和使用委员会的规定执行。**丙勃酚降低VTA多巴胺神经元的内在兴奋性**在电流钳记录中，100 μM丙勃酚显著减少了去极化电流注射诱发的动作电位数量，而10 μM丙勃酚和载体几乎无变化。洗脱期间放电部分恢复（图1C、D）。双因素重复测量方差分析显示处理×时间交互效应（F(78,741) = 3.717，p < 0.0001）。在100 μM组中，诱发的尖峰数从给药前的5.00降至给药期间的1.57，减少了68.6%（配对t检验，**讨论**本研究表明，急性丙勃酚暴露改变了推测VTA多巴胺神经元的内在兴奋性和兴奋性突触可塑性。在100 μM浓度下，丙勃酚抑制了诱发放电，降低了AMPA/NMDA比值，并将基于尖峰时机的可塑性结果从持续LTP转向LTD样抑制。这些发现确定了急性切片条件下的细胞效应；其与体内麻醉或奖赏相关行为的相关性仍未确定。既往研究报告，纳摩尔级…**作者贡献声明****Min Hee Lee：** 初稿撰写、调查、正式分析。**Dong Kwan Kim：** 审稿与编辑、初稿撰写、监督、方法学、资金获取、概念构思。**利益冲突声明**作者声明他们不存在任何已知的可能影响本文报告工作的经济利益冲突或个人关系。**致谢**本研究由2022年光阳大学明谷研究基金支持。Min Hee Lee | Dong Kwan Kim