探讨多发性硬化症患者长时间反复踏脚时的易疲劳性与大脑皮层激活

《Neuroscience》：Investigating fatigability and cortical activation during prolonged foot tapping in multiple sclerosis

　　

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  持续的足部踩踏揭示了多发性硬化症患者皮层招募的改变。
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  多发性硬化症在持续足部踩踏期间表现出较低的背外侧前额叶皮层激活。
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  皮层招募在对照组中支持表现，但在多发性硬化症患者中则不然。
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  皮层活动-运动表现偶联反映了多发性硬化症中的神经效率低下。
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  皮层活动-运动表现偶联反映了健康对照组中的神经补偿。

引言

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性神经退行性疾病，与广泛的致残性症状和运动功能下降相关（Thompson等，2018）。其中，疲劳和易疲劳性高度流行，影响着多发性硬化症患者（pwMS）的运动和认知功能（Kluger等，2013，Ramari等，2024，Santinelli等，2025）。运动易疲劳性是指在持续或重复性活动中运动表现的逐渐下降，可在身体功能层面通过重复性肌肉收缩或孤立关节运动进行评估，也可在运动层面使用延长功能性任务（如6分钟步行试验，6MWT）进行评估（Severijns等，2017，Van Geel等，2020）。踝关节是研究运动易疲劳性的一个特别感兴趣的关节，因为pwMS中该关节存在明显的功能障碍且易受疲劳相关效应的影响（Andreopoulou等，2021，Thickbroom等，2008，van der Linden等，2018）。踝关节的易损性可能反映了支配下肢的长皮质脊髓束（CST）投射的高度参与，这些投射需要更多的能量（Ju等，2016），且在疾病早期即受到影响（De Blasiis等，2024，Giovannoni等，2017，Mills等，2025）。（见表1）。

足部踩踏提供了一个简单且控制良好的范式来评估下肢运动控制和易疲劳性，同时最大限度地减少了行走固有的平衡、姿势和感觉需求的混淆因素（Pribble等，2021）。该任务需要快速、大幅度的踝关节背屈，从而对中枢（即皮层和皮层下区域）和周围运动系统产生持续的严格要求，通过远端肌肉的重复性激活实现。先前的研究表明，与健康对照组（HC）相比，pwMS在10秒足部踩踏试验（FTT）中的表现有所下降（Ng等，2004，Sato等，2020，Tanigawa等，2017），且可以区分进展型和复发-缓解型多发性硬化症（Sato等，2020）。鉴于足部踩踏依赖于快速和重复的运动单位激活，即使细微的神经损伤也可能导致踩踏频率和幅度的降低以及易疲劳性的增加（Bartzokis等，2010）。现有证据主要局限于FTT的短时间方案（Ng等，2004，Sato等，2020，Tanigawa等，2017）。因此，延长FTT提供了研究下肢运动表现随时间变化（即易疲劳性成分）及其变化潜在机制的独特机会，而这些机制仍未得到探索。了解皮层活动和运动表现在此类易疲劳性任务中如何变化，可能有助于理解pwMS如何在压力条件下控制其运动。

鉴于FTT对快速和重复性运动输出的要求，多个皮层和皮层下结构可能对任务表现有贡献。在皮层水平上，辅助运动区（SMA）、初级运动皮层（M1）、额极皮层（FPC）和背外侧前额叶皮层（DLPFC）可能在疲劳条件下执行的持续足部踩踏中特别相关。SMA有助于顺序运动的规划和执行（Dhamala等，2003），与M1一起产生大量皮质脊髓束纤维（Appasamy等，2018，Seo和Jang，2013），这些纤维对于在需要要求的运动任务中维持和上调神经驱动至关重要。此外，FPC和DLPFC可能在持续努力和维持任务参与及动机中发挥重要作用（Bigliassi和Filho，2022），同时通过自上而下的调节直接或直接对运动网络的维持做出贡献（Etemadi等，2023）。

移动神经影像技术提供了在更具生态效度的环境中研究运动表现期间皮层活动的可能性。具体来说，功能性近红外光谱（fNIRS）通过两种色原体（氧合血红蛋白HbO和脱氧血红蛋白HHb）测量大脑组织的血液动力学变化，这些变化与神经血管偶联过程相关。使用肌肉力量易疲劳性方案，先前的研究分别使用功能性磁共振成像（fMRI）或抽动插值技术，研究了上肢（Steens等，2012，van Duinen等，2007，White等，2009）或下肢（Gaemelke等，2021）运动易疲劳性背后的机制。这些研究发现pwMS在肌肉疲劳任务中进一步增加皮层激活的能力降低，或中枢疲劳成分更高，反映了伴随表现下降的受限的补偿性大脑招募。对于此类易疲劳性机制的一种可能解释是所谓的神经有限容量（即在任务变得过于艰难时招募神经资源的能力较低）。这可理解为pwMS对高费力任务要求的应对能力较低。然而，文献缺乏在更具生态效度的任务中对下肢易疲劳性机制的研究，以及pwMS中皮层招募与行为结果之间偶联的研究。

我们旨在研究pwMS与健康对照组相比，在持续足部踩踏过程中运动表现及相关皮层活动的变化。我们假设pwMS与HC相比表现出降低的足部踩踏表现，在1分钟任务中下降更为明显，同时进一步增加皮层激活的能力有限，特别是在M1中。此外，我们还假设在1分钟FTT任务结束时M1、SMA和DLPFC中增加皮层活动的能力将带来更好的足部踩踏表现，而pwMS在这方面能力较低。

章节摘要

实验流程

参与者招募自哈塞尔特大学REVAL康复研究中心、Melsbroek国家多发性硬化症中心和Noorderhart康复中心。本研究的子研究是临床试验的一部分，注册编号为：NCT06672484。因此，未对当前研究进行先验功效分析。本研究获得了哈塞尔特大学医学伦理委员会（CME 2024/010）和当地多发性硬化症中心的批准，并获得了书面知情同意

结果

共有39名pwMS和18名HC参与了本研究。总体而言，pwMS的25米行走试验（T25FW）时间更长，6分钟步行距离更短，且6MWT末段行走距离下降率更高。此外，与健康对照组相比，pwMS表现出更高的疲劳症状（身体、认知和社会心理-MFIS和FSMC）和跌倒恐惧。

讨论

本研究是首次研究pwMS和HC中持续足部踩踏和皮层活动。我们的假设得到部分证实。我们发现pwMS总体上表现出比HC更低的足部踩踏表现；然而，两组在时间上的表现下降程度相当。在任务期间，两组均表现出同侧和对侧M1、FPC和DLPFC皮层活动增加。然而，只有HC表现出同侧活动增加

数据可用性

本研究使用的数据及支持研究结果的数据可通过通讯作者申请获取。

CRediT作者贡献声明

Zuhal Abasiyanik：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿，可视化，验证，资金获取，正式分析。Lousin Moumdjian：写作 – 审阅与编辑，可视化，验证，数据整理。Natalia Skorupa：写作 – 审阅与编辑，方法论，调查研究，数据整理。Daphne Kos：写作 – 审阅与编辑，资源，调查研究。Bart van Wijmeersch：写作 – 审阅与编辑，调查研究。Miguel D'Haeseleer：写作 – 审阅与编辑，

资金

F.B.S获得了佛兰德斯研究基金会（#11O5823N和#11O5825N）和哈塞尔特大学特别研究基金（#BOF22INCENT16和#BOF20BL13）的资金支持。Z.A.获得了ECTRIMS研究 fellowship项目的资金。

利益冲突声明

作者声明他们没有任何已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能影响了本文所报告的工作。

致谢

作者感谢所有研究参与者和临床多发性硬化症中心的参与，以及哈塞尔特大学物理治疗硕士学生在数据收集方面的协助。

Zuhal Abasiyanik|Lousin Moumdjian|Natalia Skorupa|Daphne Kos|Bart van Wijmeersch|Miguel D'Haeseleer|Inge Zijdewind|Peter Feys|Felipe Balistieri Santinelli