《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Reorienting TMS treatments for fear memories and posttraumatic stress disorder. The emerging potential of the anterior prefrontal cortex
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证据支持在创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）的经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）治疗中存在多个前额叶神经解剖靶点。背外侧前额叶皮层（dorsolate
证据支持在创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）的经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）治疗中存在多个前额叶神经解剖靶点。背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC）、腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex, vmPFC）和前额叶前部皮层（anterior prefrontal cortex, aPFC）可能在基于TMS的PTSD治疗中表现出不同的作用。aPFC刺激可能下调内隐警觉反应并预防复发。aPFC可能实现情绪调节策略的元水平选择。aPFC有望成为PTSD的TMS神经解剖靶点。
一、研究背景与问题提出
创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）是一种在直接或间接经历创伤事件后可能出现的精神疾病，其症状包括创伤性记忆的非自愿闯入、对触发线索的回避、情绪与认知改变以及过度警觉。尽管一线治疗为创伤聚焦心理疗法，但约39%的患者可实现完全临床缓解，仍有大量患者残留症状。现有证据将PTSD视为恐惧环路失调的结果，而消退学习建立的竞争性安全记忆容易因恐惧恢复现象导致症状复发。鉴于更有效治疗策略的需求，经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）已成为调节恐惧相关神经环路活动与功能耦合的新兴手段，但目前对不同前额叶靶点的比较尚不充分，尤其是位于前额叶层级结构顶端的前额叶前部皮层（anterior prefrontal cortex, aPRC/Brodmann Area 10, BA10）尚未被系统评估为候选TMS干预靶点。因此，本研究旨在围绕背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC）、腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex, vmPFC）及新兴aPFC靶点，比较恐惧条件化研究和PTSD临床试验中的TMS证据，并在前额叶层级架构下探讨aPFC作为精准靶向干预的可能性。
二、研究方法与技术
研究人员采用综述方法，系统检索并整合了恐惧条件化研究与PTSD临床试验中针对dlPFC、vmPFC连接位点和更广泛内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）以及aPFC的TMS研究。技术层面涉及多种TMS协议，包括重复经颅磁刺激（repetitive TMS, rTMS）、间歇性θ爆发刺激（intermittent theta-burst stimulation, iTBS）、连续性θ爆发刺激（continuous theta-burst stimulation, cTBS）以及深部经颅磁刺激（deep TMS, dTMS）。研究中采用了基于国际10-20系统的头皮坐标定位、功能性磁共振成像（functional MRI, fMRI）引导的个体化靶点选择、脑电图（electroencephalography, EEG）衍生的个体化α频率引导等定位方法。临床评估工具主要包括临床医生施测的PTSD量表（Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5, CAPS-5）和患者自评的PTSD检查表（PTSD Checklist for DSM-5, PCL-5）等，生理学指标包括皮肤电导反应（skin conductance response, SCR）、心率（heart rate, HR）及心率变异性（heart rate variability, HRV）。
三、研究结果
（1）背外侧前额叶皮层（dlPFC）
在恐惧条件化研究中，三项针对左或右dlPFC的TMS研究分别于恐惧记忆再激活后的再巩固窗口期或消退训练前后施加刺激，均发现习得性防御反应降低且恐惧恢复减少。在PTSD临床试验方面，多数研究报告了症状改善，但对照组的组间优势、高频与低频协议的相对获益以及随访效果的持久性仍不一致。结合暴露或加工疗法的联合方案显示出积极效果，但证据尚不足以确定最具疗效的形式。少数同时纳入生理或神经生理测量的研究表明，TMS可诱导可测量的生理变化，EEG可作为预测疗效的生物标志物。关于半球差异，一项直接比较研究发现右侧dlPFC高频刺激优于左侧。此外，研究人员提出dlPFC内部存在前部与后部区域的区分，前部dlPFC可能具有致焦虑效应而适合低频协议，后部dlPFC则可能具有抗焦虑效应而适合高频协议。两项近期试验采用个体化环路靶向策略：一项针对右侧dlPFC中与右侧杏仁核功能连接最强的体素施加1 Hz rTMS，结果显示活跃刺激下调了杏仁核反应性，但即时症状无显著组间差异，而3-6个月随访时高唤醒和总症状出现更大改善；另一项将MRI引导的个体化右侧前部dlPFC靶点刺激加入强化住院创伤聚焦治疗后，活跃组在治疗终点时PCL-5和CAPS-5改善优于假刺激组，但3个月随访时仅PCL-5差异得以维持。
（2）腹内侧前额叶皮层（vmPFC）连接位点与更广泛内侧前额叶靶点
由于vmPFC解剖位置较深，常规TMS难以直接到达，研究多采用表面连接位点或宽场深部线圈间接影响内侧前额叶环路。在恐惧条件化研究中，两项研究通过左侧后部前额叶皮层（经功能连接筛选为vmPFC网络节点）进行刺激：一项在消退训练期间施加锁时rTMS，结果显示配对刺激的条件刺激在次日消退回忆中恐惧表达降低；另一项在消退训练前施加iTBS，观察到学习期间防御反应下降但次日回忆时无差异。在PTSD临床试验中，两项使用深部TMS的研究在脚本驱动创伤意象后进行刺激，其中一项采用H1线圈的初步试验显示对闯入症状和心率的改善最明显，但总CAPS评分无显著组间时间交互效应；另一项采用H7线圈的多中心试验中，活跃刺激反而导致CAPS-5改善程度低于假刺激组。一项使用Fz位点内侧前额叶个体化α引导rTMS的单中心试验显示，10次刺激后在PCL-军事版和创伤相关睡眠质量上获得优于假刺激的两周改善，但未评估持久性且排除了部分随机化参与者。
（3）前额叶前部皮层（aPFC）
aPFC位于前额叶层级结构的顶端，具有独特的细胞构筑特征和广泛的连接模式。其在恐惧记忆处理中的作用表现为：aPFC可能通过元认知监测调控情绪调节策略的选择，参与抑制控制以调节自动化的恐惧反应，并可能通过自上而下的控制机制下调内隐警觉反应从而预防复发。在恐惧条件化研究中，针对aPFC的TMS研究显示其能够调节恐惧记忆的表达和消退。在PTSD领域，虽然aPFC此前仅作为治疗反应的关联区域出现，尚未被系统评估为TMS干预靶点，但其解剖位置的可及性和功能特征使其具备成为精准靶向干预的潜力。
四、讨论与结论
研究人员指出，现有TMS研究在靶点选择、刺激协议、时机和评估工具上存在较大异质性，限制了跨研究的可比性和临床转化。dlPFC作为最常用靶点积累了最多证据，但对照试验的组间优势仍未确立，半球差异和协议优化仍需进一步研究。vmPFC由于其深度位置，目前主要通过间接或宽场线圈进行调制，尚缺乏直接的聚焦vmPFC刺激证据。相比之下，aPFC作为前额叶层级结构的最高节点，可能通过元水平策略选择而非简单的自上而下抑制来发挥作用，这为理解其独特治疗机制提供了新的理论框架。研究结论认为，aPFC可能代表了PTSD的TMS治疗中一个有前景的神经解剖靶点，未来的研究应关注刺激时机与大脑状态的匹配、个体化靶点定位以及与其他治疗方式的协同作用，以推动从经验性应用向机制驱动的精准干预转变。
