《Neuroscience Letters》：Sivelestat sodium improves post-resuscitation brain outcomes possibly by inhibiting cell pyroptosis via inactivating the cGAS/STING/TBK1 pathway
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摘要苏尼伐他汀钠（SS）已被证明能够保护重要器官免受区域性缺血刺激。我们研究了SS对心脏骤停（CA）及复苏后所致全脑缺血性脑结局的影响。将成年猪随机分为假手术组（S）、心肺复苏组（CPR）和CPR + SS组。动物接受9分钟心脏骤停（CA）后行6分钟心肺复苏（CPR）。复苏后
摘要
苏尼伐他汀钠（SS）已被证明能够保护重要器官免受区域性缺血刺激。我们研究了SS对心脏骤停（CA）及复苏后所致全脑缺血性脑结局的影响。将成年猪随机分为假手术组（S）、心肺复苏组（CPR）和CPR + SS组。动物接受9分钟心脏骤停（CA）后行6分钟心肺复苏（CPR）。复苏后，静脉给予SS 10 mg/kg，持续60分钟。定期评估复苏后脑损伤和神经功能。采集脑组织海马样本，检测组织病理学损伤、细胞凋亡、细胞焦亡相关蛋白及促炎细胞因子，以及cGAS/STING/TBK1信号通路。结果显示，经历CA/CPR的动物均出现复苏后脑损伤和神经功能障碍。然而，CPR + SS组的损伤程度显著轻于CPR组。CPR组和CPR + SS组在复苏后均出现海马组织病理学损伤和凋亡。尽管如此，SS治疗显著降低了两者，与CPR组相比。此外，CPR组和CPR + SS组复苏后海马中焦亡相关蛋白上调，其相关促炎细胞因子增加，cGAS/STING/TBK1通路激活。同样地，与CPR组相比，SS治疗显著逆转了焦亡相关蛋白和促炎细胞因子的变化，以及cGAS/STING/TBK1通路的激活。因此，SS治疗能有效改善复苏后脑结局，其保护作用可能与通过失活cGAS/STING/TBK1通路抑制细胞焦亡有关。
引言
心脏骤停（CA）是一种危及生命的事件，指心脏突然停止跳动，导致全身血流中断。据估计，中国每年有近百万人经历心脏骤停，存活率仅为0.7–1.2% [1]。CA患者在心肺复苏（CPR）后恢复自主循环后，继发性脑损伤可导致近70%的CA患者死亡，并使大多数幸存者遗留严重的神经功能障碍，这成为临床预后不良的最重要原因 [2]、[3]。然而，目标温度管理——一种临床上已被证明能减轻复苏后脑损伤的策略——在一项大型国际多中心临床研究中显示，近40%的患者仍出现不良脑结局 [4]、[5]。目前，亟需探索临床上可行的复苏后脑保护方法。
近年来，研究已证实苏尼伐他汀钠（SS）——一种特异性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂——在抑制炎症级联反应以及减轻由区域性缺血刺激引起的多重要器官损伤方面是有效的 [6]、[7]、[8]、[9]。然而，SS对CA及复苏所致全脑缺血的疗效仍有待研究。本研究旨在探讨SS在减轻CA及复苏后脑损伤和神经功能障碍方面的潜在保护作用。在组织病理学方面，考虑到细胞焦亡是放大炎症反应的调控性细胞死亡方式，也是复苏后脑保护的可行治疗靶点 [10]、[11]，我们评估了SS治疗对其的潜在调节作用。此外，鉴于环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）/干扰素基因刺激因子（STING）/TANK结合激酶1（TBK1）通路已被证实是调控多种疾病中炎症和细胞焦亡的重要上游调节因子 [12]，我们检测了该通路是否参与复苏后脑损伤及其受SS治疗的潜在调节作用。我们假设cGAS/STING/TBK1通路介导了CA及复苏后的海马脑细胞焦亡，SS治疗通过抑制cGAS/STING/TBK1通路介导的细胞焦亡来改善复苏后脑结局。
章节摘要
材料与方法
从上海基根生物科技有限公司（中国上海）购买21头健康成年雄性猪。所有动物均按照《实验动物饲养与使用指南》进行人道护理。本研究经浙江大学医学院第二附属医院机构动物护理与使用委员会批准（批准号：2022–025）。
结果
三组间基线体重、心率、平均动脉压、呼气末CO2以及动脉血pH值和乳酸值均无差异（图1A-1F）。
在CPR过程中，CPR组和CPR + SS组冠状灌注压均维持在稳定水平，两组间无差异（图1G）。CPR持续时间、除颤次数和肾上腺素用量等其他CPR结局指标在两组间也无差异（图1H-1J）。
基线脑损伤
讨论
在本研究中，我们证实SS治疗通过减轻脑损伤、促进神经功能恢复、减少海马病理损伤和凋亡，改善了猪模型中的复苏后脑结局。此外，SS治疗逆转了复苏后海马中焦亡相关蛋白的上调，减少了其炎症释放，并抑制了cGAS/STING/TBK1通路的激活。
近年来，SS已被证明可以
结论
在CA及复苏的猪模型中，SS治疗有效改善了复苏后脑结局，其保护作用可能与通过失活cGAS/STING/TBK1通路抑制细胞焦亡有关。未来值得进一步探索SS治疗的合理使用方式及其对CA及复苏后远期预后的影响。
资金来源
吴贤龙由浙江省医药卫生科技发展计划项目资助（2024KY1800）。
CRediT作者贡献声明
潘莹：写作–审阅与编辑、写作–原始草案、方法论、调查、形式分析、数据管理。 周腾达：写作–原始草案、方法论、调查、数据管理。 胡宇峰：写作–原始草案、方法论、调查、数据管理。 罗宇婕：方法论、调查。 许杰峰：方法论、调查。 吴贤龙：写作–审阅与编辑、资源、项目管理、方法论、调查。
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经浙江大学医学院第二附属医院机构动物护理与使用委员会批准（批准号：2022-025）。
意义声明
苏尼伐他汀钠可能通过失活cGAS/STING/TBK1通路抑制细胞焦亡，从而提供有效的复苏后脑保护。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究由浙江省医药卫生科技发展计划项目资助（2024KY1800）。
潘莹|周腾达|胡宇峰|罗宇婕|许杰峰|吴贤龙
