《The Ocular Surface》：Efficacy and safety of 20% and 100% autologous serum eye drops in patients with severe dry eye disease: a prospective, blinded, randomized, crossover study
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自体血清滴眼液（Autologous Serum Eye Drops，ASED）是治疗重度干眼病（Dry Eye Disease，DED）的一种有效且安全的疗法。血清滴眼液比人工泪液更为有效。未稀释的血清滴眼液可带来最显著的改善。干燥综合征（Sj
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自体血清滴眼液（Autologous Serum Eye Drops，ASED）是治疗重度干眼病（Dry Eye Disease，DED）的一种有效且安全的疗法。血清滴眼液比人工泪液更为有效。未稀释的血清滴眼液可带来最显著的改善。干燥综合征（Sj?gren's Disease，SjD）患者的血清中含有较低浓度的表皮生长因子（Epidermal Growth Factor，EGF）。与人工泪液相比，血清滴眼液可促进形成炎症程度更低的眼表环境。
论文解读
一、研究背景与目的
干眼病（DED）是一种常见且伴有明显症状的多因素疾病，影响全球数百万患者，其核心特征包括泪膜稳态丧失、泪膜不稳定与高渗透压、眼表损伤及炎症。DED对患者生活质量的影响与其主观症状密切相关。在临床实践中，针对水液缺乏型DED的治疗手段包括泪液替代物、泪点栓塞、治疗性角膜接触镜及促分泌剂等。天然泪液替代物——自体血清滴眼液（ASED）被认为优于人工泪液，原因在于：其一，其pH值、渗透压及生物力学特性与天然泪液相近；其二，血清中含有泪液的关键成分，包括表皮生长因子（EGF）、纤维连接蛋白、维生素A及抑菌成分；其三，不含防腐剂。自1975年首次应用以来，ASED的理想浓度一直是眼表疾病治疗领域争论的焦点。既往研究多强调需要大规模、前瞻性、对照研究，采用标准化问卷评估患者报告结局，并结合客观临床检查与客观生物标志物，以明确ASED的获益与风险。本研究的目的即在于通过一项前瞻性、设盲、随机对照交叉试验，评估20%与100%自体血清滴眼液相较于无防腐剂人工泪液（PFAT）治疗重度干眼病的疗效与安全性。
二、研究设计与方法概述
本研究为单中心前瞻性、设盲、随机对照交叉试验，在比利时根特大学医院眼科开展，经机构伦理审查委员会批准，所有参与者签署知情同意书。研究纳入50例重度干眼病患者，最终46例完成全部30周试验。纳入标准包括眼表疾病指数（OSDI）评分＞33，并伴至少一项客观异常指标。每位患者按随机顺序接受三种各为期8周的治疗：无防腐剂人工泪液（PFAT，含3%海藻糖与0.15%透明质酸）、20% ASED及100% ASED，各治疗间设2周洗脱期。检查医师对治疗分组设盲，受试者因ASED与PFAT在颜色和黏度上的显著差异无法完全设盲。主要结局指标为OSDI评分自基线的变化，次要结局指标包括最佳矫正视力（BCVA）、Schirmer 1试验、SICCA眼表染色评分（OSS）、泪膜破裂时间（tBUT）及非侵入性泪膜破裂时间（NiBUT）、结膜充血评分（CIS）及睑板腺功能障碍（MGD）分级。此外，研究还采集了泪液与血清样本进行细胞因子分析，并对使用后的滴眼液瓶进行微生物学培养检测。
三、主要研究结果
3.1 基线特征：46例完成研究的患者中，干燥综合征（SjD）27例（59%）、其他类型干眼病（Other DED）12例（26%）、眼移植物抗宿主病（oGVHD）5例（11%）、系统性硬化症2例（4%）。女性占80%，平均年龄60.8岁，基线OSDI均值为61.5，SICCA OSS均值为6.4。
3.2 主要结局指标（OSDI）：控制时间、诊断、MGD、年龄和性别后，人工泪液较基线的OSDI平均改善仅3.0分，无临床或统计学显著意义（p=0.35）；20% ASED较基线平均改善12.3分（p＜0.001）；100% ASED较基线平均改善19.5分（p＜0.001）。达到最小临床重要差异（MCID，即OSDI改善＞10分）的患者比例分别为：PFAT组35%、20% ASED组54%、100% ASED组67%。与人工泪液相比，20% ASED额外改善9.6分，100% ASED额外改善16.6分；100% ASED较20% ASED额外改善7.04分（p=0.0116）。治疗与诊断的交互作用不显著，但在Other DED亚组中观察到趋势：将ASED浓度从20%提高至100%未带来OSDI评分的额外改善，这与SjD组形成对比。
3.3 次要结局指标：SICCA OSS评分方面，PFAT较基线平均改善0.96分（p=0.002），20% ASED改善1.63分（p＜0.001），100% ASED改善1.95分（p＜0.001）。与人工泪液相比，20% ASED额外改善0.60分（p=0.022），100% ASED额外改善0.90分（p＜0.001）；100% ASED与20% ASED之间差异未达统计学显著（p=0.2259）。Other DED亚组同样呈现浓度提升无额外获益的趋势。其余次要结局指标（BCVA、Schirmer 1试验、tBUT、NiBUT、CIS及MGD分级）在各治疗组间均无显著差异。
3.4 持续治疗选择：试验结束时，78%的患者表示偏好ASED而非PFAT；67%的患者请求继续处方ASED，其中39%选择20%浓度、28%选择100%浓度。选择较低浓度或PFAT的患者主要出于实际操作困难，包括血清冷藏储存、需抽血制备以及影响工作生活等。
3.5 不良事件：共8例患者发生不良事件，其中3例在PFAT治疗期间出现睑缘炎发作，2例在使用100% ASED时出现眼部红肿和刺激，2例在使用100% ASED时出现眼周皮炎发作，1例在20% ASED治疗期间出现无菌性角膜边缘浸润。未观察到感染性角膜炎或结膜炎等不良事件。多数不良事件（75%）可归因于患者已有的眼部病变。
3.6 细胞因子分析：泪液细胞因子方面，ASED治疗（20%与100%合并分析）后，TNFSF12（p=0.036）、CXCL10（p=0.006）和CSF1（p=0.036）浓度较基线显著降低；PFAT治疗后，CCL3（p=0.023）、CCL4（p=0.011）和IL6（p=0.043）浓度较基线显著升高。所有这六种细胞因子均属促炎性因子，提示ASED治疗营造了较PFAT炎症程度更低的泪液环境。血清细胞因子方面，SjD患者血清中OLR1（p=0.034）、VEGFA（p=0.028）、EGF（p=0.008）和OSM（p=0.004）浓度显著低于Other DED参照组，而CXCL10浓度显著高于参照组（p=0.031）。EGF可增强上皮细胞迁移和增殖并抑制凋亡，SjD患者血清EGF浓度较低为在该人群中应用未稀释ASED提供了额外支持。
3.7 微生物学分析：使用后滴眼液瓶的细菌和真菌培养显示，PFAT瓶阳性率为61%，20% ASED瓶为65%，100% ASED瓶为57%。多数阳性培养为共生皮肤菌群。铜绿假单胞菌在20%和100% ASED瓶中各检出2例（4%），PFAT瓶中未检出；金黄色葡萄球菌在PFAT瓶检出5例（11%）、100% ASED瓶检出9例（19.5%）、20% ASED瓶未检出。尽管存在少量毒力较强的菌种，但未发生任何感染性角膜炎病例。
四、讨论与结论
本研究是目前规模最大的比较20%与100% ASED及人工泪液治疗重度干眼病的随机对照试验。研究证实，ASED治疗安全，且在主观和客观干眼参数上均带来统计学和临床上的显著改善。与人工泪液相比，20%和100%浓度的ASED在症状缓解和眼表染色评分方面均更优；其中100% ASED在OSDI和SICCA OSS评分上带来最显著的改善，支持更高浓度的临床价值。从患者角度看，ASED也优于PFAT。泪液细胞因子分析提示ASED较PFAT营造了炎症程度更低的眼表环境。研究的局限性包括：受试者未设盲（因ASED与PFAT在外观和黏度上差异显著，完全设盲被认为不可行）、允许继续使用必要的免疫抑制药物可能影响细胞因子分析结果、以及泪液细胞因子分析的p值未进行多重检验校正（校正后无生物标志物保持显著，相关结果仅作为候选标志物供后续充分把握度的研究验证）。研究结论为：ASED治疗重度干眼病安全有效，100%浓度提供最显著的改善，支持更高浓度在临床中的应用价值；泪液细胞因子分析是评估干眼治疗手段的有前景的方法，但需大规模严格RCT进一步验证其临床实用性。
