《The Ocular Surface》：Phase II clinical trial of cultivated oral mucosal epithelial transplantation (COMET) for patients with severe ocular surface disorders
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培养口腔黏膜上皮移植术（cultivated oral mucosal epithelial transplantation, COMET）是治疗重度眼表疾病（severe ocular surface disorders, OSDs）的一种安全且有效的方法。
培养口腔黏膜上皮移植术（cultivated oral mucosal epithelial transplantation, COMET）是治疗重度眼表疾病（severe ocular surface disorders, OSDs）的一种安全且有效的方法。COMET的术后管理现已实现标准化。细胞片的制备现已在细胞处理中心（Cell Processing Centers）得到良好开展。
重度眼表疾病（severe ocular surface disorders, OSDs）是一类以角膜缘干细胞缺乏（limbal stem cell deficiency, LSCD）和慢性眼表炎症为特征的难治性疾病，常由Stevens-Johnson综合征（SJS）、眼瘢痕性类天疱疮（ocular cicatricial pemphigoid, OCP）及严重化学/热烧伤引起。传统穿透性角膜移植术（penetrating keratoplasty, PKP）和板层角膜移植术（lamellar keratoplasty, LKP）无法提供上皮干细胞，故对重度OSDs疗效不佳。同种异体培养角膜上皮移植虽可重建眼表，但长期随访结果报道有限。由于重度OSDs常双眼发病，自体角膜上皮细胞来源受限，口腔黏膜作为非眼表自体组织成为理想替代。研究人员前期回顾性研究提示，培养口腔黏膜上皮移植术（cultivated oral mucosal epithelial transplantation, COMET）可改善视力、修复持续性上皮缺损并重建穹隆，但尚缺乏前瞻性临床试验验证。基于此，本研究在日本“先进医疗系统”框架下开展了一项前瞻性II期临床试验，以评估COMET的安全性和有效性，并为后续III期试验提供依据。
研究人员开展了一项单臂、非随机、开放标签、单中心、前瞻性II期临床试验，共纳入27例符合标准的重度OSD患者，最终22例接受COMET手术，其中视觉改善（visual improvement, VI）组11例、上皮修复（epithelial repair, ER）组5例（1例因不合格退出）、粘连松解（release of adhesion, RA）组6例，20例完成24周随访。研究主要终点分三个亚组：VI（术后视力改善）、ER（术后总上皮异常评分改善）和RA（术后穹隆缩短评分改善）。结果显示，VI和RA亚组均达到统计学显著改善，ER组因病例数不足未显示显著差异；安全性方面无严重不良事件及细胞片相关并发症。该研究证实COMET是重度OSDs安全有效的再生医学手段，尤其对结膜穹隆重建具有显著优势，并推动了III期临床试验的启动。
关键技术方法方面，试验在京都府立医科大学进行，细胞片制备于距离约100 km外的神户生物医学创新研究所细胞处理中心（Cell Processing Center），该中心符合试验用药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice, GMP）。口腔黏膜组织由牙科医师从患者颊黏膜采集，直径约6 mm、厚3-4 mm，低温运送至细胞处理中心。经酶分离上皮细胞后，接种于人羊膜（amniotic membrane, AM）载体，培养约14-15天形成分层上皮细胞片，并经过无菌、内毒素、支原体及免疫染色等质量检验。手术在全身麻醉下完成，先行睑球粘连分离并切除结膜下增生组织，局部应用0.04%丝裂霉素C抑制纤维增生，角膜表面清除厚层结膜组织后将细胞片缝合于角膜或巩膜，暴露巩膜者联合羊膜移植，并佩戴治疗性软性接触镜。术后常规口服环孢素并局部应用糖皮质激素至少30天，同时频繁使用人工泪液，并严格监测感染。疗效评价采用眼表分级评分（Ocular Surface Grading Score, OSGS）、穹隆缩短评分、总上皮异常评分及国家眼科研究所视功能问卷-25（NEI VFQ-25）。统计采用单样本t检验及Holm多重比较。
结果：
视觉改善（VI）：通过比较11例患者术前与术后logMAR视力，发现术后4、12、24周视力均较术前显著改善，24周时logMAR从2.2±0.5降至1.5±0.7（p=0.0060），9例改善（改善率81.8%），证实COMET可有效提高视力。
上皮修复（ER）：4例患者的总上皮异常评分在术后1周和4周较术前显著降低（p=0.0259、0.0123），但24周时差异未达统计学显著（p=0.1612），2例改善，提示COMET能促进早期上皮修复，但持续效应需更大样本验证。
粘连松解（RA）：6例RA患者术后各随访时间点的穹隆缩短评分均显著改善，24周时从术前4.7±1.2降至1.2±1.6（p=0.0010），除1例因脑出血中止外全部改善（改善率100%），且改善维持稳定，证明COMET对结膜穹隆重建高度有效。
次要结果：所有患者OSGS从术前13.9±3.7降至24周时5.6±3.4（p<0.01），VI和RA组亦分别显著改善（p<0.01、p<0.05）。NEI VFQ-25显示“总体视力”、“近视力”、“远视力”、“角色限制”和“依赖性”维度显著改善（p<0.05）；OSGS变化与角色限制（中度相关）、周边视力、眼痛和心理健康（弱相关）等维度相关。
不良事件：22例中19例（86.4%）发生至少一项不良事件，其中轻度15例（68.2%）、中度4例（18.2%），无重度事件。最常见为角膜上皮缺损（6例），便秘、眼痛、头痛、睑球粘连各3例，上腹痛、眼睑水肿、操作痛、呕吐各2例。1例脑出血为严重不良事件，经第三方委员会判定与COMET无关。所有事件经常规处理后恢复，无后遗症。
讨论总结：本试验结果与既往回顾性研究一致，支持COMET治疗重度OSDs的安全性及有效性。与单纯口腔黏膜上皮移植（SOMET）或简单角膜缘上皮移植（SLET）相比，COMET需要细胞培养、成本较高，但可提供更稳定的上皮覆盖，且兼具角膜及结膜重建能力；对双侧病变，尤其SJS和OCP，自体口腔黏膜来源具有不可替代的优势。对于单侧化学/烧伤，自体培养角膜缘上皮片移植可考虑，但合并严重睑球粘连时COMET更为适宜。术后管理规范化是成功关键，包括抑制炎症、预防感染、保护上皮。此外，细胞片在约100 km外的独立细胞处理中心成功制备和运输，为产品工业化奠定了基础。局限包括单臂设计、ER和RA组样本量小、以SJS为主难以进行病因特异性分析等。
结论翻译：本前瞻性II期临床试验结果与既往回顾性研究高度吻合，表明COMET安全且有效。特别是，COMET被证实对结膜重建高度有效。为了使COMET成为治疗难治性OSDs的新型再生医学疗法并投入实际应用，开展III期临床试验已成为可能。
