GenPerturb：基于预训练序列嵌入解读Perturb-seq转录响应的顺式调控解释方法

《BMC Bioinformatics》：GenPerturb: sequence-grounded interpretation of perturbation transcriptomes using pretrained genomic models

　　

摘要

背景

Perturb-seq 能够捕获对数千种遗传和化学扰动的转录响应，但无法直接解析这些响应背后的顺式调控元件或转录因子基序。现有方法依赖间接的事后分析或外部表观基因组注释，难以将基因层面的响应与特定的调控元件联系起来。

结果

我们提出 GenPerturb，一种基于模型的解释工作流，将预训练序列嵌入的条件特异性线性读出与所观察到的 Perturb-seq 伪体（pseudobulk）表达进行拟合。由于对照与扰动的读出作用在同一个以基因为中心的序列表示之上，经对照相减的归因可将候选区域和基序实例作为与每个拟合对比相关联的计算假设进行排序。拟合得到的读出能够恢复基因之间观察到的大部分表达变异，而恢复每个基因内部跨扰动条件的变异则较为有限。在唯一可用的红细胞 Perturb-multiome 基准上，区域排序与可及性标签的一致性可与基于注释的评分相媲美，在 1–10 与 10–100 kb 区间上一致性略高，而受扰动转录因子的基序家族从归因衍生区域和染色质衍生区域中被恢复的频率相当。所选谱系与化合物实例表明，基序关联可能与对应转录因子 mRNA 的关联不同。

结论

GenPerturb 将外部预训练期间学到的调控先验迁移到所观察到的仅含 RNA 的 Perturb-seq 图谱中，在目标实验中无需匹配的染色质检测即可产生有序的、以位点为锚的顺式调控假设。该工作流限定于已观察到的响应，而非对未见扰动或细胞类型的预测，它为增强子与转录因子活性的实验评估提供了计算候选。