果蝇Schlank同源结构域突变以位点和组织依赖方式调控高糖饮食诱导的胰岛素抵抗

《BMC Biology》：Drosophila CerS homeodomain sites differentially alter insulin resistance

　　

摘要

背景

神经酰胺是鞘脂的关键中间代谢物，其丰度和分子组成与胰岛素抵抗密切相关。神经酰胺合酶（CerSs）催化生成神经酰胺，该酶家族中的多个成员还含有一个保守的同源结构域（homeodomain），但其代谢功能尚不明确。果蝇仅有一种CerS，即Schlank，该蛋白含有一个催化性的Lag1p基序和两个预测的核定位序列（NLS1和NLS2）。我们研究了不同的Schlank同源结构域突变如何影响高糖饮食（HSD）诱导的胰岛素抵抗。

结果

内源性KINLS1和KIE118A敲入等位基因在基础条件下保留了DNA结合和转录抑制功能，但增加了对HSD诱导的代谢功能障碍的易感性。两种突变体均表现出更严重的血糖升高和受损的胰岛素响应性tGPH募集，而KIE118A还显示出FoxO核定位增加以及胰岛素产生细胞中DILP2的滞留增多。相比之下，在脂肪体特异性地将Schlank替换为DNA结合缺陷的NLS2突变体或催化失活的H215D突变体，可减轻部分HSD诱导的表型，包括FoxO核积累和DILP2滞留，但未能完全纠正高血糖或体重减轻现象。脂质组学分析揭示了广泛的饮食依赖性鞘脂重塑。特别是，NLS2和H215D显著降低了脂肪体中的神经酰胺总量，包括丰富的含d14:1/20:0和d14:1/22:0的Cer、CerPE及HexCer物种。

结论

Schlank同源结构域以位点和组织依赖的方式调控胰岛素稳态。不同的同源结构域突变可能增加对HSD诱导的胰岛素抵抗的易感性，也可能部分减轻这种抵抗，其潜在机制涉及胰岛素信号转导、器官间通讯以及鞘脂组成。