《Pathology - Research and Practice》：Biomarker-Guided Targeted Therapy in Lung Adenocarcinoma: A Concise Review of Precision Oncology Advances, Resistance Mechanisms, and Emerging Strategies
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摘要肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型之一，尽管在治疗方面取得了重大进展，但它仍然是导致癌症相关死亡的主要原因之一。精准肿瘤学通过识别可操作的分子生物标志物和开发靶向疗法，彻底改变了LUAD的管理方式。在这篇综述中，我们总结了LUAD的主要预测性生物标志物，
摘要
肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型之一，尽管在治疗方面取得了重大进展，但它仍然是导致癌症相关死亡的主要原因之一。精准肿瘤学通过识别可操作的分子生物标志物和开发靶向疗法，彻底改变了LUAD的管理方式。在这篇综述中，我们总结了LUAD的主要预测性生物标志物，包括EGFR、KRAS、ALK、ROS1、MET、RET、BRAF、HER2、NTRK和PD-L1，并描述了目前获批的靶向疗法和新兴的治疗策略。文章重点介绍了选择性抑制剂、抗体药物偶联物和免疫检查点抑制剂方面的最新进展，这些进展在分子特征明确的患者群体中改善了临床结果。同时，我们也讨论了获得性耐药性的分子基础，如靶点突变、旁路信号激活、组织学转化和上皮-间充质转化等现象，这些因素继续限制着长期的治疗效果。我们还探讨了克服耐药性的新兴策略，包括联合疗法、下一代抑制剂、液体活检引导的监测以及人工智能辅助的精准医疗。总体而言，这些发现强调了进行全面的分子特征分析和基于生物标志物的综合治疗策略的必要性，以提高LUAD的治疗决策和临床效果。
引言
肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要组织学亚型，在全球范围内仍然是癌症相关发病率和死亡率的主要来源。它占所有原发性肺癌诊断的40%以上，患者中几乎有84%在诊断时已处于晚期或局部晚期。尽管近几十年来发病率和死亡率都有显著下降，但肺癌仍然对全球健康造成了重大负担。LUAD是非吸烟者中最常见的亚型，男性非吸烟者的发病率约为60%，女性非吸烟者为80%，尽管传统上认为该疾病与烟草使用有关。在非吸烟者中，尤其是女性中，LUAD占肺癌病例的很大比例。流行病学研究进一步表明，女性和亚洲人群中LUAD的发病率更高，这表明遗传易感性、环境暴露和其他与非吸烟相关的因素在疾病发展中起着重要作用。肺腺癌主要发生在肺的外周区域，经常出现在疤痕或慢性炎症区域[1]。肺腺癌具有阳性的黏蛋白染色特征，表明它起源于肺组织中的黏液分泌腺[2]。肺癌的复杂进展包括广泛的获得性遗传和表观遗传改变，以及不同信号网络之间的复杂相互作用。这些改变主要是激活原癌基因或导致肿瘤抑制基因异常的突变，从而导致细胞增殖失控。
因此，已经开发出针对这些特定遗传异常的靶向治疗方法。这一范式的转变突显了对患者肿瘤进行全面分子分析的临床需求，这是有效设计最佳个性化治疗策略的关键前提。尽管传统治疗方法取得了许多进展，但由于肿瘤异质性、晚期诊断和治疗耐药性的存在，晚期LUAD的整体生存率仍然很低[3]。分子肿瘤学的最新进展揭示了几种驱动LUAD进展的可操作遗传改变，使得基于精准医学的治疗策略得以发展。然而，由于靶向肿瘤学领域发展迅速，关于新批准的治疗药物（如KRAS G12C和MET抑制剂）、复杂的旁路耐药机制以及计算临床模型的快速整合，仍存在许多知识空白。许多简要综述仅关注孤立的遗传驱动因素，而没有综合这些相互关联的临床现实。为了弥补这一不足，本文提供了关于新兴致癌生物标志物及其相应靶向疗法的简洁而全面的总结。
在肺腺癌（LUAD）中，常见的分子改变包括KRAS、EGFR、BRAF和MET等基因的激活改变，以及ALK、ROS1和RET的重排，还有STK11和TP53等肿瘤抑制基因的改变。对于EGFR激活突变的情况，主要的治疗策略是使用EGFR-TKI药物，如奥西替尼（osimertinib）、阿法替尼（afatinib）、厄洛替尼（erlotinib）和吉非替尼（gefitinib）[4]。对于BRAF突变肿瘤，治疗方案包括达布颤尼（dabrafenib）、维莫瑞芬（vemurafenib）和特拉姆替尼（trametinib）。针对各种致癌驱动因素的靶向疗法以及精确针对免疫检查点的免疫疗法都取得了显著进展[5]。
随着针对EGFR和BRAF V600E的抑制剂以及针对ROS1和ALK重排的疗法的获批，肺腺癌（LUAD）的精准治疗策略取得了实质性进展。此外，针对免疫检查点PD-1或PD-L1的抗体也被批准用于治疗。针对携带ERBB2（HER2）突变、MET扩增和RET重排的肿瘤，新兴疗法显示出令人鼓舞的前景。此外，微RNA在肺癌中的调控作用为识别潜在治疗靶点开辟了新的途径[6]。图1提供了一个详细的示意图，展示了分子改变及其相对频率，旨在说明LUAD的主要基因组特征，而非直接代表不同研究之间的可比较流行病学数据。
尽管已有许多综述讨论了LUAD中的个别生物标志物和靶向疗法，但它们对整合基于生物标志物的治疗策略与耐药机制、新兴的靶向药物和不断发展的精准肿瘤学方法的关注有限。因此，这篇简短的综述重点介绍了LUAD中的主要预测性生物标志物，讨论了当前和新兴的靶向治疗策略，总结了关键的耐药相关机制，并简要探讨了未来的发展方向，包括液体活检、个性化医疗和人工智能辅助的治疗方法。本文旨在为读者提供关于肺腺癌生物标志物驱动管理的最新进展的简洁概述。
章节片段
文献检索和证据选择
进行了结构化的文献检索和证据更新，以确定关于肺腺癌（LUAD）中基于生物标志物的靶向治疗、免疫检查点抑制、耐药机制、诊断方法和新兴精准肿瘤学策略的临床相关证据。通过PubMed/MEDLINE、ClinicalTrials.gov、美国食品药品监督管理局（FDA）的监管材料、当代临床实践指南和参考文献列表筛选出了同行评审的研究。
基于生物标志物的靶向治疗
为了区分已批准的治疗方法和正在开发的治疗方法，表1根据当前的监管和临床状态对治疗方法进行了分类。明确标注了FDA批准的治疗方法，非美国监管机构的批准情况按所在辖区标注，未获得所述适应症批准的药物被归类为试验性或下一代策略。相关情况下，还单独标识了超说明书使用的治疗方法。这种区分尤为重要。
耐药机制
获得性耐药性的发展是晚期肺腺癌（LUAD）治疗的最大挑战之一，严重限制了靶向治疗的长期有效性。在不同致癌驱动因子亚型中，这些机制可以大致分为靶点耐药性、旁路通路的激活、下游通路的重新激活、组织学或表型转化以及肿瘤异质性和克隆进化。在大多数患者中，耐药性...
液体活检和循环肿瘤DNA
液体活检已成为精准肿瘤学中的一个重要工具，它提供了一种微创方法，用于检测和分析外周血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞和肿瘤来源的细胞外囊泡。在晚期NSCLC中，血浆ctDNA的下一代测序（NGS）可以实现无创的基因组分析、治疗反应的纵向监测、新出现耐药突变的识别以及克隆变异的研究...
结论
分子肿瘤学的进步极大地重塑了晚期肺腺癌的治疗模式，使临床实践趋向于基于精准医学的方法。可操作的遗传改变的识别使得靶向疗法的发展成为可能，与传统化疗相比，这些疗法在临床结果上具有重要意义。因此，全面的分子检测已成为患者管理的重要组成部分...
CRediT作者贡献声明
Vibha Joshi：方法学、研究、数据分析、数据管理、概念化。Meng-Chih Lin：验证。Tanisqa Mall：写作 - 审稿与编辑、初稿撰写、方法学、研究、数据分析、概念化。Vishwajeet Bachhar：写作 - 审稿与编辑、初稿撰写、方法学、研究、数据分析、概念化。Chien-Hsing Wu：监督。Chung-Hsien Hung：验证。Chiung-I Tsai：
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能会影响本文所述工作的利益冲突或个人关系。
Tanisqa Mall|Vishwajeet Bachhar|Vibha Joshi|Meng-Chih Lin|Chien-Hsing Wu|Chung-Hsien Hung|Chiung-I Tsai|Guo-Ping Chang-Chien|Sakthivel Kogularasu
