精子端粒长度：基因组完整性及环境影响对男性生育力的潜在反映

《Pathology - Research and Practice》：Sperm Telomere Length: A Potential Reflection of Genomic Integrity and Environmental Influences on Male Fertility

　　

摘要

不孕症影响全球近六分之一的人口，其中男性相关因素约占所有病例的一半。尽管常规精液分析仍是男性生育力评估的核心手段，但它对精子基因组功能提供的信息有限，且对预测生殖结局的价值相对有限。因此，精子端粒长度（STL）作为生殖细胞发育历史、基因组完整性以及环境压力和代谢压力累积暴露的潜在标志物而受到关注。然而，来自人类研究的证据尚不一致。STL与常规精液参数及辅助生殖技术（ART）结局之间的关联在不同研究间存在差异，这可能是因为研究人群、精子制备和纯化方法、体细胞污染、样本量、混杂因素校正、结局定义及分析平台的差异所致。在最常用的方法中，定量聚合酶链反应（qPCR）基于端粒与单拷贝基因（T/S）比率在混合样本中提供平均端粒长度的相对估计值，而定量荧光原位杂交（qFISH）则能够在单细胞水平上评估端粒信号分布。两种方法各有其独特的优势和局限性，且均未显示出明确的临床优越性。本综述整合了当前的生物学、方法学、环境学和临床证据，并提出一个谨慎的机制框架，将氧化应激、线粒体功能障碍、端粒DNA损伤、染色质组织、STL变异与生殖结局联系起来。尽管STL作为精子质量的研究性标志物在生物学上是合理的，但目前证据尚不足以支持其常规临床使用。需要更大规模、标准化且严格控制的研究，以确立STL是否能在现有男性生育力评估指标之外提供有意义的信息。

引言

世界卫生组织（WHO）将不孕症定义为在12个月的规律无保护性性行为后仍无法怀孕的状况，该病影响全球相当大比例的夫妇[1]，[2]。男性因素约占不孕症病例的一半[3]，且该疾病可能对双方造成重大的情感和心理负担[4]，[5]，[6]。精液分析仍然是男性生育力评估的基石，并在辅助生殖技术（ART）的临床决策中发挥着重要作用[7]，[8]。然而，常规精液参数仅能提供关于不孕症潜在原因的有限见解，且对预测生殖结局的价值相对较低[9]，[10]。这促使人们日益关注互补的功能性和分子性指标，包括氧化应激、线粒体功能、精子DNA完整性和染色质组织方面的标志物[11]，[12]，[13]。在这些新兴参数中，精子端粒长度（STL）日益受到关注，因为端粒参与染色体末端保护、基因组稳定性和父本基因组的高阶组织[14]，[15]，[16]。在大多数体细胞组织中，端粒通常随着细胞反复分裂而缩短[17]，而人类精子研究报告显示，随父亲年龄增长，平均STL增加且细胞间异质性增大[18]，[19]。端粒维持和染色体末端保护依赖于端粒酶和shelterin复合物[20]。在男性生殖系中，端粒完整性在生殖细胞增殖和减数分裂期间尤为重要[21]，[22]，而精子发生涉及广泛的染色质重塑，最终导致成熟精子的高度凝缩染色质[23]。因此，在射出的精子中测得的STL很可能代表生殖细胞发育、细胞选择以及累积的生物学压力的综合效应，而非单一调控过程的产物。

探讨STL与男性生殖特征之间关系的人类研究结果不一致。部分研究报告无特殊原因不孕症或少精症男性的平均STL较短[24]，[25]，[26]，而另一些研究则未发现与常规精液参数或ART后结局之间的明确关系[27]，[28]，[29]。STL也在氧化应激、肥胖、环境暴露、饮食模式、体力活动及其他生活方式相关因素的背景下进行了研究[30]，[31]，[32]，[33]，[34]，[35]，[36]。这些发现的解释受到多种方法学局限性的影响。大多数人类研究为观察性研究，通常样本量较小，精子处理和端粒测量技术不同，且对混杂因素和生殖终点的处理方式各异。综合来看，现有证据尚不支持将STL作为已确立的诊断、预后或辅助临床生物标志物。目前，它更适当地被视为一项研究性参数。在此背景下，本综述聚焦于四个密切相关领域。首先，考察男性生殖细胞发育、成熟精子及受精后端粒生物学的阶段性变化。其次，讨论测量STL的主要方法及可能导致研究间差异的方法学因素。本综述还探讨了端粒生物学与氧化应激、线粒体功能障碍、染色质组织以及生活方式或环境暴露之间可能的联系（图1）。最后，批判性地评估了将STL与常规精液特征及特定ART结局相关联的现有证据。通过将这些领域整合在一起，本综述旨在区分已有充分支持的生物学观察与假设机制，并确定未来临床研究所需的关键方法学要求。

章节摘要

生殖细胞发育和成熟精子中的端粒

端粒似乎在男性生殖细胞发育的不同阶段扮演不同的角色。在减数分裂前期，端粒完整性对于染色体末端组织、同源染色体配对和正常重组具有重要意义。来自晚期端粒酶缺陷小鼠的证据表明，严重缩短且结构受损的端粒会损害同源染色体联会并减少减数分裂重组[21]。类似地，使用另一种

qPCR、qFISH、TRF及新兴方法

精子端粒长度（STL）可以使用多种分析平台进行评估，每种方法捕捉端粒生物学的不同方面。定量PCR（qPCR）测量相对于选定单拷贝基因的端粒重复序列含量，通常报告来自混合DNA的端粒与单拷贝基因（T/S）比率[42]。其主要优势包括相对较低的DNA需求量、操作效率高，且适合高通量研究。然而，由于所得值代表

STL、精子基因组完整性和染色质质量

精子基因组完整性包括多个生物学上不同的特征，如DNA碎片化、染色质凝缩和鱼精蛋白化、表观遗传组织、线粒体DNA完整性和染色体异常[23]，[47]，[48]，[49]。人类研究在将这些特征与精子端粒长度（STL）进行关联研究时得出了不一致的结果，报告的关联方向和强度因研究人群和基因组

STL与常规精液参数

探讨精子端粒长度（STL）与常规精液参数关系的人类研究结果不一致（表1）。几项小型病例对照研究报告，在部分不孕症或少精症人群中STL较短，同时STL与精子浓度或精子总数呈正相关[25]，[26]。相比之下，一些横断面研究（包括一些较大队列研究）未发现平均STL

结论与未来展望

现有证据支持端粒调控、男性生殖细胞发育、精子基因组完整性、氧化应激、线粒体功能以及环境或代谢因素之间存在生物学上合理的联系。然而，人类研究表明平均精子端粒长度（STL）与男性生殖潜力之间并不存在简单或方向一致的关联。报告的关联因研究人群特征、精液

伦理批准与参与同意

不适用。

资金

本手稿未获得任何资金支持。

CRediT作者贡献声明

Mahdi Farasati：撰写——原始草稿，数据整理。Muhammad Attar：撰写——原始草稿，数据整理。Ghasemnejad‐Berenji Hojat：撰写——审阅与编辑，监督，概念化。Ali Parvin：撰写——原始草稿，数据整理。Mortaza Taheri-Anganeh：撰写——审阅与编辑，监督，项目管理。Ramtin Naderian：撰写——原始草稿，数据整理。Keivan Lashkari：撰写——原始草稿，数据整理。

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在准备本手稿期间，作者使用了ChatGPT（5.5版本）协助编辑、改善手稿的语言和语法，手稿的初稿由作者撰写。所有AI辅助内容均经作者严格审阅、核实和修订，作者对手稿的准确性、原创性和完整性承担全部责任。

致谢

无。

利益冲突

无利益冲突。

发表同意

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