《Pharmacological Research》：SERINC3 promotes oral squamous cell carcinoma progression and mitochondrial metabolic reprogramming involving c-MET/JNK/PGC-1α axis
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SERINC3（serine incorporator 3，丝氨酸掺入蛋白3）通过涉及c-MET（MET原癌基因编码的受体酪氨酸激酶）/JNK（c-Jun氨基末端激酶）/PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）轴的机制促进口腔鳞状细胞癌（or
SERINC3（serine incorporator 3，丝氨酸掺入蛋白3）通过涉及c-MET（MET原癌基因编码的受体酪氨酸激酶）/JNK（c-Jun氨基末端激酶）/PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）轴的机制促进口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）进展与线粒体代谢重编程。SERINC3在OSCC中显著上调，并与患者不良预后相关。SERINC3的遗传消融或敲低可抑制OSCC生长与转移。SERINC3通过上调c-MET并抑制JNK/PGC-1α轴促进OSCC进展；SERINC3促进OSCC进展，伴随c-MET表达增加、JNK活化降低及PGC-1α表达减少。SERINC3调控OSCC细胞线粒体功能与细胞生物能量学（cellular bioenergetics）。
该研究发表于《Pharmacological Research》。口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是高侵袭性头颈部恶性肿瘤，早期淋巴结转移常见，尽管手术、放疗、化疗和靶向治疗不断进步，患者5年生存率仍较低，晚期低于20%，且治疗可导致功能和美学损害，老年患者耐受性差。因此，发现可治疗靶向的新型分子驱动因子十分必要。SERINC3（serine incorporator 3，丝氨酸掺入蛋白3）属于SERINC（serine incorporator，丝氨酸掺入蛋白）家族，参与膜脂生物合成，可将丝氨酸掺入磷脂酰丝氨酸和鞘脂，并与多种肿瘤异常表达相关，但其在OSCC中的作用尚未被探索。鉴于OSCC侵袭转移与细胞膜重塑密切相关，研究人员整合临床、功能和机制研究，发现SERINC3是OSCC的重要致癌驱动因子，其表达上调与晚期和不良生存相关，敲低可抑制肿瘤生长，机制上涉及c-MET（MET原癌基因编码的受体酪氨酸激酶）/JNK（c-Jun氨基末端激酶）/PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）轴和线粒体代谢重编程，提示SERINC3是潜在治疗靶点。
为开展研究，研究人员纳入广州医科大学附属口腔医院2018年1月1日至2022年12月31日舌鳞癌临床样本及癌旁正常组织，并使用TCGA、GTEx及GEO数据库（GSE193766）单细胞数据。细胞模型包括人正常口腔角质形成细胞（HOK）、异常增生口腔角质形成细胞（DOK）及CAL-27、SCC-9、SCC-25。关键技术包括免疫组化（immunohistochemistry，IHC）、实时定量PCR（quantitative real-time PCR，RT-qPCR）、Western blot、CCK-8、EdU、Transwell、划痕、共免疫沉淀（co-immunoprecipitation，Co-IP）、透射电子显微镜（transmission electron microscopy，TEM）、Mito-Tracker、Seahorse XF耗氧率（oxygen consumption rate，OCR）、ATP/ADP与NAD
+/NADH检测；动物模型包括BALB/c nude小鼠皮下和尾静脉转移、NCG小鼠患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）、C57BL/6背景野生型与Serinc3
?/?小鼠4-硝基喹啉-1-氧化物（4-nitroquinoline 1-oxide，4NQO）诱导OSCC及ZLN005治疗；生信分析包括加权基因共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis，WGCNA）、蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）、LASSO、基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）、CellChat与inferCNV。
研究结果如下。3.1 SERINC3在OSCC中过表达且与不良预后相关：通过TCGA、GTEx、临床组织RT-qPCR、IHC和PDX分层发现，SERINC3在头颈部鳞状细胞癌和OSCC中上调，随OSCC进展表达增加，并与不良生存相关；SERINC3高表达PDX肿瘤体积和负荷更大。3.2 SERINC3基因消融抑制化学诱导OSCC肿瘤发生：4NQO处理Serinc3
?/?小鼠后，肿瘤重量、数量和体积降低，进展减慢，生存率提高，H&E显示基底膜侵袭减少。3.3 SERINC3抑制在临床前OSCC模型中抑制肿瘤生长和转移：皮下移植、尾静脉转移和PDX模型中，SERINC3敲低使肿瘤生长减慢，远处转移结节尤其骨和淋巴结的数量、体积和重量减少，PDX肿瘤重量和体积降低。3.4 SERINC3敲低损害OSCC细胞增殖和转移潜能：SERINC3在DOK和OSCC细胞系中高表达；敲低后细胞活力、克隆形成和增殖下降，迁移侵袭减少，E-cadherin上调，N-Cadherin和Vimentin下调。3.5 SERINC3过表达增强OSCC细胞转移潜能：过表达增强CAL-27增殖，SCC-9增殖无显著变化；两者迁移侵袭增强，伴E-cadherin降低、N-Cadherin和Vimentin升高。3.6 SERINC3调控线粒体功能驱动OSCC进展：单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）和inferCNV分析显示，高SERINC3肿瘤细胞相互作用增强，差异基因富集于线粒体氧化磷酸化，低SERINC3组呼吸链复合物I、II、IV基因表达降低。3.7 SERINC3调控线粒体能量代谢：TEM显示敲低导致线粒体外膜破坏、肿胀、嵴减少，过表达保护线粒体形态；Mito-Tracker显示敲低降低线粒体膜电位，Seahorse显示基础呼吸和ATP降低，ATP/ADP和NAD
+/NADH比值降低，三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环相关基因CS、DLST、OGDH、SDHB、SDHC下调。3.8 SERINC3调控MET表达，MET贡献SERINC3驱动表型：通过TCGA、RNA测序、WGCNA、Venn、PPI和LASSO鉴定MET为下游靶点，SERINC3与MET正相关，高SERINC3肿瘤中肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）-MET信号增强，MET在OSCC中上调并具诊断价值；SERINC3敲低或过表达影响MET，Co-IP显示两者直接互作，MET敲低削弱SERINC3增强的线粒体活性、迁移和侵袭。3.9 JNK信号贡献SERINC3耗竭相关表型：GSEA和RNA测序提示MAPK通路参与，Western blot显示SERINC3或MET敲低增加JNK磷酸化；JNK抑制剂JNK-IN-8部分挽救SERINC3敲低细胞的增殖、迁移和侵袭。3.10 SERINC3和MET敲低增加PGC-1α，PGC-1α激活抑制OSCC表型：SERINC3或MET敲低增加PGC-1α蛋白，JNK-IN-8降低PGC-1α；OSCC组织中PGC-1α低于癌旁；ZLN005激活PGC-1α后PPARGC1A mRNA升高，抑制SCC-9和CAL-27迁移侵袭，并在体内抑制CAL-27异种移植肿瘤生长和重量，提示PGC-1α为SERINC3/c-MET/JNK轴下游抑瘤效应因子。
讨论部分指出，SERINC家族成员在癌症中具有类型特异性表达和功能，SERINC3与OSCC恶性表型更直接相关。研究人员的体内研究覆盖化学诱导、皮下移植、实验性转移和PDX模型，体外研究证实SERINC3过表达诱导迁移、侵袭和上皮-间质转化，表现为钙黏蛋白转换。尽管有氧糖酵解是肿瘤代谢标志，但线粒体氧化磷酸化在包括OSCC的许多肿瘤中仍活跃，并与代谢可塑性和侵袭性相关；SERINC3扰动伴随线粒体结构、膜电位、耗氧和细胞能量状态改变，脂质重塑是否参与尚待确定。机制上，研究提示SERINC3与JNK/PGC-1α信号存在新联系，c-MET可能参与该关系。PGC-1α作为线粒体生物发生和氧化代谢主调控因子，在癌症中作用依赖背景，本研究支持其在OSCC中具抑瘤作用。c-MET抑制剂在其他癌症中已获临床成功，靶向SERINC3/c-MET信号值得进一步研究。局限包括：连接SERINC3相关信号与线粒体重塑的精确机制未明，其他致癌通路交互未检验；需条件敲除或转基因模型及肿瘤组织验证线粒体改变；转化相关性尚未建立，需体内验证疗效和安全性，并确定SERINC3表达是否预测对西妥昔单抗、PD-1/PD-L1抑制剂或其联合治疗的反应。研究结论翻译：该研究将SERINC3识别为口腔鳞状细胞癌恶性表型的调节因子。通过整合临床、细胞和动物模型分析，研究人员证明SERINC3促进肿瘤生长、侵袭和转移，并与线粒体结构和能量代谢改变相关。在分子水平，SERINC3上调c-MET表达，并与JNK磷酸化降低和PGC-1α表达减少相关。对这些信号组分进行功能性扰动进一步影响SERINC3相关肿瘤表型。总体而言，这些结果支持c-MET/JNK/PGC-1α相关信号参与SERINC3介导的OSCC进展和线粒体调节，而这些组分之间的精确因果关系仍需进一步研究。这些发现为进一步评估SERINC3及其相关信号通路在OSCC中的作用提供了基础。
