《Pharmacological Reviews》：Harnessing autophagy and its transcriptional regulation in tumorigenesis and neurodegeneration: Potential and existing therapeutic strategies
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自噬（autophagy）是一种通过降解和回收细胞成分来维持稳态的基础细胞过程。由于自噬对代谢受损细胞器及有毒物质至关重要，它在正常生理和病理条件下均发挥关键作用。然而，自噬在肿瘤发生和神经退行性变中具有双重作用。在癌症中，自噬在早期可通过清除受损成分发挥肿瘤
自噬（autophagy）是一种通过降解和回收细胞成分来维持稳态的基础细胞过程。由于自噬对代谢受损细胞器及有毒物质至关重要，它在正常生理和病理条件下均发挥关键作用。然而，自噬在肿瘤发生和神经退行性变中具有双重作用。在癌症中，自噬在早期可通过清除受损成分发挥肿瘤抑制作用，但在晚期，尤其是在应激条件下，可促进肿瘤存活与生长。在神经退行性变中，自噬受损与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等疾病的进展有关，这些疾病中错误折叠蛋白和受损细胞器的清除失败会加剧病理过程。本综述旨在涵盖自噬的分子机制和转录调控、其疾病特异性亚型、在肿瘤发生和神经退行性变中的双重作用，以及当前靶向治疗的药理学格局。其中重点介绍了自噬的药理学调控，包括选择性清除衰老细胞的衰老细胞清除药物（senolytic drugs，利用衰老细胞对抗凋亡生存通路的依赖性），以及靶向关键通路的小分子调节剂，如磷脂酰肌醇3-激酶/Akt丝氨酸/苏氨酸激酶/雷帕霉素机制靶蛋白（phosphoinositide 3-kinase/Akt serine/threonine kinase/mechanistic target of rapamycin，PI3K/Akt/mTOR）和AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）。根据病理背景不同，这些药物正在开发用于抑制或诱导自噬。此外，研究人员探讨了开发有效自噬靶向药物所面临的挑战和局限性，强调需要进一步研究以发现能够调节细胞自噬流（autophagic flux）的新型化合物。
意义声明：自噬是重要的稳态机制，其失调导致多种疾病，包括癌症和神经退行性疾病。因此，更深入地理解自噬的调控机制对于推进具有重大临床意义的靶向治疗至关重要。
自噬（autophagy）是维持细胞稳态的核心分解代谢过程，通过降解和回收细胞质成分，参与营养供给、代谢适应及应激条件下的生存。该综述发表于《Pharmacological Reviews》，旨在系统解析自噬的分子机制、转录调控网络、不同亚型及其在肿瘤发生和神经退行性变中的双重角色，并评估当前药理学干预策略。目前存在的问题在于：自噬在癌症早期抑制肿瘤、晚期促进肿瘤生长的双重作用使其治疗靶向复杂化；在神经退行性疾病中，自噬受损则加剧毒性蛋白积聚，但有效调控自噬的药物开发仍面临选择性和安全性挑战。因此，研究人员通过回顾大量遗传学、细胞生物学和临床前研究，提出需根据疾病阶段、组织类型和分子背景定制自噬调控策略，并强调开发能精确调节自噬流的新型药物。
研究显示，自噬的转录调控，尤其是转录因子EB（transcription factor EB，TFEB），是溶酶体生成和自噬流的关键枢纽。在肿瘤中，TFEB活性升高支持代谢可塑性和治疗抵抗，而在神经退行中TFEB核转位降低则损害病理蛋白清除。此外，自噬的不同亚型包括选择性自噬（如线粒体自噬、脂噬、异体自噬）、分泌性自噬、分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）和微自噬，分别由不同受体和信号网络调控，其在疾病中的作用存在差异。
在技术方法上，研究人员综合分析了在线人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）、UniProt和PubMed等数据库中的遗传与文献数据，整合了酵母、小鼠、果蝇及人类细胞模型的研究结果，并归纳了若干已完成或在研临床试验的药物信息。该综述未涉及新的实验数据，而是通过系统回顾和机制归纳总结现有证据。
研究结果部分按以下主题展开：
**I. 引言：自噬**。研究人员概括了自噬的分子机制，包括起始、成核、延伸和成熟阶段，涉及Unc-51样激酶（Unc-51-like kinase，ULK）复合物、III类磷脂酰肌醇3-激酶（class III PI3K，PI3KC3）复合物、ATG12–ATG5–ATG16L复合物及微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）脂化过程。转录因子通过直接或间接机制调控自噬相关基因表达，其中TFEB、叉头框O（forkhead box O，FOXO）和激活转录因子4（activating transcription factor 4，ATF4）等发挥关键作用。
**II. 不同类型的自噬**。选择性自噬通过自噬受体（如SQSTM1/p62、NBR1、OPTN等）识别特定底物，包括线粒体自噬、过氧化物酶体自噬、脂噬、核糖体自噬和异体自噬等。分泌性自噬参与IL-1β等无信号肽蛋白的非经典分泌，并与细胞外囊泡形成相关。CMA通过热休克同源蛋白70（heat shock cognate protein 70，HSC70）和溶酶体相关膜蛋白2A（lysosome-associated membrane protein 2A，LAMP2A）降解含KFERQ样基序的胞质蛋白，而微自噬则通过溶酶体膜直接内陷包裹底物。
**III. 疾病中的自噬**。
**A. 自噬在癌症中的作用**：自噬在肿瘤早期通过清除受损成分抑制肿瘤发生，但晚期为肿瘤细胞提供代谢底物并维持线粒体质量，促进生长和转移。研究人员发现，自噬调控具有组织特异性，宿主细胞自噬（如胰腺星状细胞、肝细胞）可通过释放丙氨酸和精氨酸等代谢物支持肿瘤生长。此外，自噬抑制可改变肿瘤微环境免疫浸润，增强免疫检查点抑制剂的疗效。
**B. 自噬在神经退行性疾病中的作用**：遗传学证据表明，约150个自噬相关基因突变与人类疾病相关，其中肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）中C9ORF72、SQSTM1、OPTN和UBQLN2突变导致自噬受损；帕金森病（Parkinson disease，PD）中PINK1/Parkin介导的线粒体自噬缺陷是重要机制。
**C. 协调自噬在癌症和神经退行中的对立作用**：流行病学显示癌症与阿尔茨海默病风险呈负相关，提示自噬—溶酶体通路的活性差异可能部分解释这一现象。
**IV. 自噬药理学**。
**A. 新兴调控领域**：细胞外囊泡（尤其是LC3依赖性装载和分泌）与溶酶体抑制诱导的自噬分泌（secretory autophagy during lysosome inhibition，SALI）可作为自噬通量的液体活检标志物。
**B. 衰老细胞清除药物（senolytics）**：如达沙替尼（dasatinib）、槲皮素（quercetin）、非瑟酮（fisetin）和ABT-263（navitoclax）通过靶向BCL-2家族蛋白或PI3K/AKT通路选择性清除衰老细胞，并在神经退行模型中显示出潜力。
**C. 其他小分子调节剂**：包括PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂（如雷帕霉素和torin1）、AMPK激活剂（如二甲双胍）、溶酶体调节剂（如氯喹和羟氯喹）、PI3KC3/VPS34抑制剂（如SAR405）、ATG4蛋白酶抑制剂和ATG7抑制剂等。
**D. 新型药理学途径**：蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）、分子胶、溶酶体靶向嵌合体（lysosome-targeting chimeras，LYTACs）、自噬靶向嵌合体（autophagy-targeting chimeras，AUTACs）、自噬体拴系化合物（autophagosome-tethering compounds，ATTECs）和CMA嵌合体等正在开发以降解病理蛋白或受损细胞器。
**E. 障碍**：选择性不足、长期使用毒性、自噬双重作用以及临床转化困难是主要挑战。
总结讨论部分强调，自噬的调控必须根据疾病背景进行“语境化校准”：在神经退行性疾病中增强自噬以清除毒性蛋白，而在癌症中则需根据肿瘤阶段、基因型和微环境决定抑制或诱导自噬。研究结论指出，深入理解自噬的分子和转录调控机制是开发有效靶向治疗的前提，未来需识别能够调节自噬流的新化合物，并优化给药方案以平衡疗效与毒性。该综述为肿瘤和神经退行性疾病的治疗策略提供了全面的理论基础，并指出了从基础研究向临床转化的重要方向。
