2型糖尿病中基于UWF-SS-OCTA的脉络膜微血管改变及其与外层视网膜结构变化和系统风险标志物的关联

《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Choroidal Microvascular Alterations on Ultra-Widefield Swept-Source OCTA in Type 2 Diabetes: Associations with Outer Retinal Structural Changes and Systemic Risk Markers

　　

在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）中，超广角扫频源光学相干断层扫描血管成像（ultra-widefield swept-source optical coherence tomography angiography, UWF-SS-OCTA）可检测到脉络膜微血管改变，即使视网膜血管保留。脉络膜改变与外层视网膜改变及系统风险标志物相关。系统风险标志物与脉络膜血管特征呈现不同关联。眼部成像联合系统标志物可能表征糖尿病微血管改变。

（一）研究背景、问题与研究意义
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是全球重大健康负担，2021年约影响5.37亿成人，预计2045年增至7.83亿。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）仍是工作年龄成人视力丧失的主要原因，约三分之一糖尿病患者发生DR。临床明显DR主要由视网膜血管病变定义，但糖尿病相关眼部改变可能在无临床可检测视网膜血管变化时已存在。DR核心病理涉及微血管损伤和视网膜神经退行。除视网膜循环外，越来越多证据提示脉络膜参与糖尿病相关眼部改变；脉络膜是外层视网膜主要血供，其微循环改变可能与外层视网膜结构变化密切相关。既往研究报告糖尿病眼包括无临床明显DR眼的脉络膜血管和结构异常。光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography, OCTA）广泛用于评估DR血管改变，但研究结果不一致，部分因设备、扫描范围和分析方法差异；一些传统OCTA成像深度有限，如3 mm。超广角扫频源OCTA（ultra-widefield swept-source OCTA, UWF-SS-OCTA）结合最深6 mm成像深度和扩展视野，可量化更大视网膜区域的脉络膜灌注和结构，可能更全面表征糖尿病细微脉络膜微血管改变，尤其在无临床明显DR眼。近期UWF-SS-OCTA研究显示无临床明显DR糖尿病眼存在结构和区域特异性脉络膜异常，但这些异常是否与视网膜改变和系统风险因素相关，尤其无DR眼，尚不清楚。鉴于糖尿病微血管病的系统性质，眼部改变与系统风险因素潜在关联值得研究。糖尿病影响多个微血管床，糖尿病肾病与DR共享致病机制；肾标志物如尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate, UAER）和胱抑素C（cystatin C, Cys-C）与糖尿病微血管并发症和DR严重度相关。然而，这些系统风险标志物是否与UWF-SS-OCTA定量脉络膜微血管改变相关，尤其无临床明显DR患者，仍不清楚。因此，研究人员用UWF-SS-OCTA表征无DR或轻度非增殖性DR（non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR）的T2DM患者脉络膜和视网膜血管及结构改变，并研究脉络膜微血管参数与外层视网膜结构变化和系统风险标志物的关联，以帮助阐明糖尿病眼受累中脉络膜微血管改变的眼部和系统背景。

（二）主要关键技术方法
研究人员开展回顾性研究，经机构伦理委员会批准并豁免知情同意。样本来自2023年11月至2026年1月眼科和内分泌科的健康个体和T2DM患者，仅纳入右眼。分组为健康对照、T2DM无DR（diabetics without diabetic retinopathy, NDR）和初治轻度NPDR。关键方法为最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）、眼内压（intraocular pressure, IOP）、散瞳裂隙灯、眼轴及UWF-SS-OCTA（TowardPi BMizar；24×20 mm²；1536 A-scan；1280 B-scan；400,000 scans/s；成像深度6 mm）。设备自动分割视网膜和脉络膜，3×3网格，全视野参数；两名研究人员审查并校正分割，排除不可校正错误和明显伪影。统计采用EpiData 3.1双录入、R 4.5，Shapiro-Wilk、ANOVA、Mann-Whitney、相关分析及多变量线性回归，方差膨胀因子（variance inflation factors, VIF）评估共线性。

（三）研究结果
1. 研究人群的人口学与临床特征：共纳入209例健康对照（209眼）、203例NDR（203眼）和199例初治NPDR（199眼）。年龄、性别分布、眼内压、眼轴和最佳矫正视力（logMAR）各组相似；收缩压（systolic blood pressure, SBP）和舒张压（diastolic blood pressure, DBP）三组差异显著。NDR与NPDR间HbA_1c、甘油三酯、肌酐、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）、Cys-C和UAER差异显著，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）无差异。

2. 研究组间脉络膜和视网膜血管及结构参数的差异改变：除脉络膜基质指数（choroidal stromal index, CSI）外，脉络膜血管参数总体下降。脉络膜毛细血管血管密度（choriocapillaris vascular density, CC-VD）和脉络膜血管指数（choroidal vascularity index, CVI）在NDR较对照降低，而其他脉络膜血管参数主要在NPDR降低。浅层毛细血管丛（superficial capillary plexus, SCP）、深层毛细血管丛（deep capillary plexus, DCP）和全视网膜血管密度三组差异显著，仅NPDR较对照和NDR显著降低。脉络膜厚度（choroidal thickness, ChT）和脉络膜体积（choroidal volume, ChV）无差异，中心凹下脉络膜厚度（subfoveal choroidal thickness, SFCT）和中心凹下脉络膜体积（subfoveal choroidal volume, SFCV）显著差异。SFCT在NPDR低于对照和NDR，SFCV在NPDR低于对照，但NDR与NPDR无差异。外层视网膜厚度和体积三组增加，内层视网膜厚度和体积仅NPDR较对照和NDR增加。

3. 脉络膜微血管异常与外层视网膜变化的关联：全人群中CC-VD和CVI与外层视网膜厚度和体积负相关（CC-VD：r=?0.29、?0.30；CVI：r=?0.25、?0.26；均P<0.001）。糖尿病参与者（NDR和轻度NPDR，n=402）的敏感性分析显示关联一致但减弱：CC-VD与外层视网膜厚度和体积相关（r=?0.166、?0.167），CVI亦相关（r=?0.134、?0.132；均P<0.05）。

4. 脉络膜微血管参数与系统因素的关联：多变量线性回归评估系统因素与脉络膜微血管参数关联。Model 1纳入全部糖尿病患者，协变量包括年龄、性别、眼轴、DR状态、SBP、DBP、HbA_1c、血清肌酐（serum creatinine, Scr）、Cys-C、UAER、甘油三酯、HDL和LDL，所有VIF<5。SBP≥140 mmHg与CC-VD降低相关（β=?1.03，95% CI ?2.05至?0.01，P=0.049），UAER>20 μg/min与CC-VD降低相关（β=?1.36，95% CI ?2.16至?0.56，P=0.001）。Cys-C>1.09 mg/L与CVI降低相关（β=?0.92，95% CI ?1.71至?0.13，P=0.022），眼轴>24 mm与CVI降低相关（β=?0.93，95% CI ?1.73至?0.12，P=0.024）。Model 2 NDR亚组中，SBP≥140 mmHg与CC-VD降低相关（β=?4.52，95% CI ?6.65至?2.39，P<0.001），UAER>20 μg/min与CC-VD降低相关（β=?2.32，95% CI ?4.30至?0.35，P=0.021），Cys-C>1.09 mg/L与CVI降低相关（β=?1.56，95% CI ?3.02至?0.09，P=0.038），眼轴>24 mm与CVI降低相关（β=?1.21，95% CI ?2.19至?0.22，P=0.017），年龄≥60岁与CVI降低相关（β=?0.90，95% CI ?1.77至?0.03，P=0.043）。

5. 按系统风险阈值进行风险分层分析：在NDR患者中，SBP≥140 mmHg者CC-VD显著低于SBP<140 mmHg者（P=0.003），CVI差异不显著（P=0.105）。Cys-C>1.09 mg/L者CVI低于参考范围者（P=0.020），CC-VD无显著差异（P=0.642）。UAER>20 μg/min者CC-VD和CVI呈较低趋势，但差异不显著（P=0.079和P=0.143）。

（四）讨论部分总结与研究结论翻译
讨论指出，该研究用UWF-SS-OCTA识别无DR糖尿病患者的脉络膜微血管改变。CC-VD和CVI与外层视网膜结构变化相关，在总体人群和糖尿病参与者中显著；与系统风险标志物关联在糖尿病参与者中观察到，并在NDR特异性分析中支持。脉络膜毛细血管改变可在无临床明显DR眼检测；NDR中CC-VD和CVI降低，而视网膜血管密度异常仅在NPDR，提示脉络膜微血管改变可能在视网膜血管异常出现前可检测。其他脉络膜血管参数、结构参数和脉络膜基质体积（choroidal stromal volume, CSV）主要在NPDR，提示微血管参数可在相应脉络膜结构参数变化未出现时检测。脉络膜变薄曾在NDR报告，差异可能因糖尿病病程、代谢控制和测量方法。外层视网膜改变也在无临床可检测DR患者中观察到；NDR外层视网膜厚度和体积增加，内层视网膜变化主要在NPDR。CC-VD/CVI与外层视网膜厚度体积负相关，表明较低脉络膜微血管指标与较大外层视网膜厚度体积相关。原文提出一种可能解释，即脉络膜毛细血管灌注改变可能与外层视网膜代谢支持变化有关，但横断面数据不能确定机制；这些发现支持脉络膜微血管改变与外层视网膜结构变化的关系，时间和因果关系需进一步研究。系统风险方面，Cys-C、UAER和SBP与CVI和CC-VD呈不同关联。既往研究显示Cys-C随DR严重度增加并独立预测视力威胁DR，支持其作为系统微血管功能障碍标志物。本研究中Cys-C升高与CVI降低相关，风险分层支持无DR患者Cys-C>1.09 mg/L者CVI更低；Cys-C还涉及血管重塑和炎症通路。UAER和血压主要与CC-VD相关，反映脉络膜毛细血管灌注变化。既往UAER和脉络膜改变多关注脉络膜厚度，结果不一致。UWF-SS-OCTA直接定量显示UAER>20 μg/min独立与CC-VD降低相关；风险分层趋势类似但不显著，可能因高UAER患者数量有限。SBP≥140 mmHg独立与CC-VD降低相关，DBP无显著关联。既往Nagai等发现SBP≥135 mmHg是糖尿病脉络膜毛细血管流受损独立风险因素，Chua等报告高血压相关脉络膜毛细血管流异常与SBP比DBP更密切。风险分层显示NDR中SBP≥140 mmHg者CC-VD显著更低。眼轴与CVI关联强调OCTA脉络膜评估需校正眼解剖因素。局限包括回顾性、横断面、单中心设计，不能因果或时间推断；缺少糖尿病病程和药物暴露，可能残余混杂；高危NDR亚组较小，估计稳定性有限；预后和临床效用需纵向多中心研究确认。
结论翻译：总之，在无临床明显DR的糖尿病患者中观察到脉络膜微血管改变。脉络膜微血管参数与总体人群和糖尿病参与者的外层视网膜结构变化相关，并与糖尿病参与者的系统风险标志物相关，后者关联得到NDR特异性分析的进一步支持。通过UWF-SS-OCTA定量评估脉络膜参数，结合系统风险分析，可能为表征糖尿病亚临床微血管改变提供额外信息。