糖尿病性黄斑水肿（DME）负荷期Faricimab与Aflibercept治疗后血管周围胶质（EVG）消退及黄斑色素光密度（MPOD）变化：一项前瞻性非随机初步研究

《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Epivascular Glia and Macular Pigment Changes after Faricimab or Aflibercept during the Loading Phase in Diabetic Macular Edema: A Prospective Non-randomized Pilot Study

　　

目的：这项前瞻性非随机初步研究旨在探讨在初治中心受累糖尿病性黄斑水肿（DME）眼中，Faricimab或Aflibercept负荷期治疗后血管周围胶质（EVG）消退、黄斑色素变化及视网膜解剖结局。方法：研究纳入30例连续初治中心受累DME患者，每例分析1眼，30眼来自30例不同患者。15眼接受玻璃体内Faricimab（6.0 mg/0.05 mL），15眼接受玻璃体内Aflibercept（2.0 mg/0.05 mL），均完成3次连续每月注射的负荷方案。在基线及负荷期完成后1个月评估最佳矫正视力（BCVA）、中央黄斑厚度（CMT）、黄斑色素光密度（MPOD）、en face光学相干断层扫描（OCT）上的EVG及牵拉相关视网膜异常。结果：两组BCVA和CMT均较基线改善。Faricimab组完全EVG消退为12/15眼（80.0%），Aflibercept组为6/15眼（40.0%）（Fisher精确检验p=0.060）；牵拉相关视网膜异常消退分别为11/15眼（73.3%）和5/15眼（33.3%）（p=0.066）；完全视网膜液体消退分别为12眼（80.0%）和9眼（60.0%）（p=0.427）。负荷后访视，Faricimab组CMT低于Aflibercept组（274.5±61.3 μm vs 328.7±72.4 μm；未调整Welch p=0.035），MPOD高于Aflibercept组（0.46±0.07 vs 0.39±0.08；未调整Welch p=0.017），BCVA组间差异无统计学意义（0.27±0.14 logMAR vs 0.36±0.16 logMAR；p=0.112）。结论：在这项小型前瞻性非随机初步队列中，完全EVG消退和牵拉相关视网膜异常消退在Faricimab后数值上更频繁，但差异未达统计学显著性。负荷后未调整分析中，Faricimab组CMT较低、MPOD较高，而BCVA无显著组间差异。这些结果属探索性，不确立Faricimab优越性或特定胶质效应。需要更大随机研究，采用标准化EVG分级和基线调整纵向分析。

研究背景与问题：糖尿病视网膜病变是工作年龄成人视力损害的主要原因，糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema, DME）是其重要视力威胁并发症。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）驱动的血管高通透性在DME中居核心地位，但DME还涉及视网膜神经血管单元破坏，包括内皮功能障碍、炎症、神经元损伤和胶质激活。Müller细胞是视网膜主要大胶质细胞，参与水、钾转运及神经元和血管功能支持；糖尿病条件下炎症和代谢应激可改变这些功能并参与视网膜重塑。血管周围胶质（epivascular glia, EVG）可在en face光学相干断层扫描（en face optical coherence tomography, en face OCT）上表现为沿视网膜血管走行的玻璃体视网膜界面高反射斑块样病变，伴放射状或树突状延伸，被提出作为视网膜大胶质重塑的影像标志物。Faricimab是同时抑制VEGF-A和血管生成素-2（angiopoietin-2, Ang-2）的双特异性抗体；III期YOSEMITE和RHINE显示其视力结局与Aflibercept相当，许多患者治疗持久性更好，但双Ang-2/VEGF-A抑制是否与短期视网膜大胶质特征变化相关尚不确定。实验数据提示Ang-2抑制可能减少血管通透性和炎症信号，YOSEMITE和RHINE事后分析报告Faricimab较Aflibercept更少发生视网膜前膜形成。黄斑色素主要由叶黄素、玉米黄质和内消旋玉米黄质组成，保护视网膜免受氧化应激并维持光感受器功能；糖尿病视网膜病变和DME眼黄斑色素光密度（macular pigment optical density, MPOD）降低，视网膜解剖改善是否伴随抗VEGF后黄斑色素恢复尚待探索。因此，Gilda Cennamo、Michele Rinaldi等研究人员开展前瞻性非随机初步研究，探讨初治中心受累DME眼经Faricimab或Aflibercept负荷期后EVG消退、黄斑色素变化和视网膜解剖结局。其意义在于提供初步估计和可重复影像框架，结果属假设生成而非治疗优越性证据。

关键技术方法（≤250字）：研究为前瞻性、比较性、非随机初步研究，样本来自University of Naples Federico II眼科诊所2025年2月至2026年1月连续收治的30例初治中心受累DME患者，每例分析1眼，30眼来自30例不同患者。15眼接受玻璃体内Faricimab 6.0 mg/0.05 mL，15眼接受玻璃体内Aflibercept 2.0 mg/0.05 mL，均完成3次连续每月注射负荷方案。关键技术包括：Early Treatment Diabetic Retinopathy Study（ETDRS）图表测量最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA）并转换为最小分辨角对数（logarithm of the minimum angle of resolution, logMAR）；谱域OCT测量中央黄斑厚度（central macular thickness, CMT）；en face OCT由两名设盲视网膜专家定性评估EVG；眼底反射计测量MPOD；采用Fisher精确检验和Welch t检验。研究经机构审查委员会批准（No. 6/2025），回顾性注册于ClinicalTrials.gov（NCT07526857）。

研究结果。3.1 基线特征：30眼均为中心受累DME且en face OCT存在EVG。Faricimab组与Aflibercept组平均年龄、糖尿病病程、BCVA、CMT、MPOD等基线指标差异均无统计学显著性；所有眼基线均识别EVG。3.2 功能和结构结局：两组负荷后BCVA和CMT均较基线改善。Faricimab组BCVA从0.56±0.18降至0.27±0.14 logMAR（p<0.001），Aflibercept组从0.54±0.20降至0.36±0.16 logMAR（p=0.01）。Faricimab组CMT从486.3±102.4 μm降至274.5±61.3 μm（p<0.001），平均减少211.8 μm；Aflibercept组从478.1±96.8 μm降至328.7±72.4 μm（p<0.001），平均减少149.4 μm。负荷后访视，BCVA组间差异无统计学意义（Welch p=0.112），CMT在未调整比较中Faricimab组较低（Welch p=0.035），但因非随机分配，终点比较需谨慎解释。3.3 EVG消退和视网膜形态学变化：完全EVG消退在Faricimab组为12/15眼（80.0%），Aflibercept组为6/15眼（40.0%）（Fisher p=0.060）；部分消退分别为2眼（13.3%）和4眼（26.7%）（p=0.651）；持续EVG分别为1眼（6.7%）和5眼（33.3%）（p=0.169）。牵拉相关视网膜异常消退分别为11/15眼（73.3%）和5/15眼（33.3%）（p=0.066）；完全视网膜液体消退分别为12眼（80.0%）和9眼（60.0%）（p=0.427）。上述分类比较均未达到传统0.05显著性阈值。3.4 黄斑色素光密度：Faricimab组MPOD从0.33±0.08升至0.46±0.07（配对p=0.002），平均变化+0.13；Aflibercept组从0.34±0.07升至0.39±0.08（配对p=0.08），平均变化+0.05。负荷后访视，Faricimab组MPOD高于Aflibercept组（0.46±0.07 vs 0.39±0.08；未调整Welch p=0.017）。该终点比较未调整基线，属探索性。

讨论部分总结：研究人员指出，完全EVG消退和牵拉相关异常消退在Faricimab后数值上更频繁，但Fisher精确检验未达显著，结果应视为假设生成而非治疗优越性证据。DME反映视网膜神经血管单元功能障碍而非单纯血管渗漏，Müller细胞参与液体调节、神经元支持和炎症信号，EVG可能是DME治疗中的动态影像特征，但本研究未确定其细胞来源或药物特异性胶质效应。Faricimab与Aflibercept药理学差异在于同时抑制Ang-2和VEGF-A，实验和事后分析提供生物学背景，但本研究未设计验证分子机制。MPOD组内变化差异本身不证明治疗间效应，未调整比较中Faricimab组MPOD较高需谨慎解释。EVG与玻璃体视网膜界面变化及后玻璃体脱离相关，但本研究未前瞻实施定量分割，面积测量易受测量误差影响，未来需标准化采集、预设分割标准、独立设盲定量分级和评分者间可重复性评估。CMT较低与大型随机试验中Faricimab解剖活动性报告相容，但当前数据不能推断比较疗效。研究还指出，对照为Aflibercept 2 mg，未评估Aflibercept 8 mg；PHOTON试验显示Aflibercept 8 mg在48周BCVA平均变化方面非劣于Aflibercept 2 mg每8周，并可在延长间隔提供持续解剖改善；因此本研究数值差异不应外推至Aflibercept 8 mg。局限性包括样本小（每组15眼）、无先验样本量计算、非随机分配且无标准化治疗选择算法、随访仅限负荷期、EVG定性分级且未保留预共识评分和独立定量掩膜、回顾性注册、统计为探索性未调整且无法验证分布假设。初步研究价值在于提供初步估计和可重复影像框架，需更大随机研究验证趋势并评估早期EVG变化与长期结局的关系。

研究结论翻译：在这项小型前瞻性非随机初步队列中，完全EVG消退和牵拉相关视网膜异常消退在Faricimab后数值上比Aflibercept更频繁，但Fisher精确检验显示差异无统计学显著性。负荷后访视未调整分析中，Faricimab组观察到较低CMT和较高MPOD，而BCVA组间无显著差异。这些结果是探索性的，不确立Faricimab的优越性或特定胶质效应。需要更大随机研究，采用标准化EVG分级和基线调整纵向分析。