《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Photobiomodulation therapy and Wnt/β-catenin signaling in periodontal ligament stem cells during orthodontic tooth movement: A hypothesis and literature review
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正畸治疗通常需要18至36个月，可能导致龋齿、牙根吸收和患者配合度下降等时间相关副作用。加速正畸牙移动（OTM）并缩短治疗时间可通过多种技术实现，这些技术分为两类：侵入性手术方法（如微骨穿孔和骨皮质切开术）和非侵入性方法（如低强度激光治疗、药物制剂和振动）。其
正畸治疗通常需要18至36个月，可能导致龋齿、牙根吸收和患者配合度下降等时间相关副作用。加速正畸牙移动（OTM）并缩短治疗时间可通过多种技术实现，这些技术分为两类：侵入性手术方法（如微骨穿孔和骨皮质切开术）和非侵入性方法（如低强度激光治疗、药物制剂和振动）。其中，光生物调节治疗（PBMT）近年来受到越来越多的临床关注。然而，其临床疗效在各研究中并不一致，可能原因在于波长、剂量和应用方案的差异，这凸显了为该疗法的临床转化建立更充分生物学基础的必要性。PBMT是非侵入性使用低功率红光和近红外光调节细胞活性、炎症反应、血管活性和矿化组织更新的统称。该术语涵盖不同光源发出的光：低强度激光治疗（LLLT）使用相干、单色激光，而基于LED的治疗使用非相干光且光谱带宽更宽。尽管存在这些物理差异，在可比波长和能量密度下，两者均被认为通过相似的光化学机制发挥作用，主要是线粒体中细胞色素c氧化酶等发色团对光子的吸收。此类反应的一个重要细胞介质是牙周膜干细胞（PDLSC），这是一种机械敏感性干细胞群体，被认为在正畸加载过程中帮助调节骨形成与骨吸收之间的平衡。连接这一反应的关键通路之一是Wnt/β-catenin通路，已知其参与力诱导的牙周组织改建。该通路控制骨转换：更强的信号有利于骨形成和更窄的牙周膜间隙，而较弱的信号与更多破骨细胞活性和稍宽的牙周膜间隙相关。在体内，激活小鼠的Wnt信号使牙周膜间隙变窄并增加骨形成，同时降低RANKL表达和破骨细胞活性，而抑制Wnt则增加RANKL表达和破骨细胞活性，并仅略微（无统计学显著性）加宽牙周膜间隙。在PDLSC中，通路激活促进β-catenin（该通路的核心介质）的稳定化，从而增加成骨标志物并在急性压缩加载下调节RANKL/OPG比值。这些成骨反应被Wnt抑制剂Dickkopf-1（DKK1）阻断，表明其依赖于Wnt/β-catenin信号而非单纯的机械应变。此外，机械力可在无配体的情况下以激酶依赖性方式诱导牙周膜细胞中的β-catenin激活，表明加载时存在通向该信号节点的多条途径。由于PBMT在OTM期间调节牙周细胞的RANKL/OPG轴，而Wnt/β-catenin信号在体内和加载的PDLSC中调节同一轴，这些通路可能在共同的调控节点汇聚；然而，支持这一相互作用的直接证据仍然缺乏。尽管具有上述生物学合理性，PBMT、PDLSC行为与正畸加载期间Wnt/β-catenin信号之间的确切关系仍不清楚。因此，本叙述性综述聚焦于PBMT可能加速OTM的机制现有证据，特别关注其对PDLSC和Wnt/β-catenin信号的影响。本综述中，“PDLSCs”仅指所引用实验中被鉴定为牙周膜干细胞的细胞；使用异质性牙周膜细胞群体的研究被描述为“PDL细胞”。
论文解读
一、研究背景与问题
正畸治疗通常需要18至36个月，漫长的疗程可能带来龋齿、牙根吸收和患者配合度下降等时间相关副作用。为加速正畸牙移动（OTM）并缩短疗程，研究者探索了多种技术，包括侵入性手术方法（如微骨穿孔和骨皮质切开术）和非侵入性方法（如低强度激光治疗、药物制剂和振动）。其中，光生物调节治疗（PBMT）近年来受到日益增长的临床关注。PBMT是非侵入性使用低功率红光和近红外光来调节细胞活性、炎症反应、血管活性和矿化组织更新的治疗方式，涵盖低强度激光治疗（LLLT）和LED基治疗等不同光源。然而，其临床疗效在各研究中并不一致，可能原因在于波长、剂量和应用方案的差异，这凸显了为该疗法临床转化建立更充分生物学基础的必要性。
牙周膜干细胞（PDLSC）是机械敏感性干细胞群体，被认为在正畸加载过程中帮助调节骨形成与骨吸收之间的平衡。Wnt/β-catenin通路是连接这一反应的关键通路之一，已知其参与力诱导的牙周组织改建：更强的信号有利于骨形成和更窄的牙周膜间隙，而较弱的信号与更多破骨细胞活性和稍宽的牙周膜间隙相关。在PDLSC中，通路激活促进β-catenin的稳定化，从而增加成骨标志物并在急性压缩加载下调节RANKL/OPG比值，这些成骨反应被Wnt抑制剂DKK1阻断，表明其依赖于Wnt/β-catenin信号而非单纯的机械应变。由于PBMT在OTM期间调节牙周细胞的RANKL/OPG轴，而Wnt/β-catenin信号在体内和加载的PDLSC中调节同一轴，两条通路可能在共同节点汇聚。然而，直接证据支持这一相互作用仍然缺乏，PBMT、PDLSC行为与正畸加载期间Wnt/β-catenin信号之间的确切关系仍不清楚。因此，研究人员开展本叙述性综述，聚焦于PBMT可能加速OTM的机制现有证据，特别关注其对PDLSC和Wnt/β-catenin信号的影响。
二、研究内容与结论
研究人员检索了Google Scholar和PubMed数据库中2016至2026年间发表的文章，使用“Photobiomodulation”“Low-level laser therapy”“Orthodontic tooth movement”“Wnt/β-catenin signaling”和“Periodontal ligament stem cells”等关键词，系统梳理了OTM的生物学机制、Wnt/β-catenin信号通路在牙移动中的作用以及PBMT加速OTM的生物学证据，最终提出了PBMT可能通过增强PDLSC中力诱导的Wnt/β-catenin信号来加速OTM的可检验机制模型。该模型具有生物学合理性，但目前仅得到间接证据支持，尚未得到直接验证。这一综述的重要意义在于整合了两条长期独立发展的研究脉络——Wnt/β-catenin信号在PDLSC介导的OTM中的重要性的成熟证据，以及PBMT可改变PDLSC行为且在单项初步研究中可调节Wnt/β-catenin通路元件的有限新证据，为未来设计直接验证实验提供了明确框架。
三、主要技术方法
本研究为叙述性文献综述，未生成或分析任何数据集。研究人员采用的关键方法包括：对Google Scholar和PubMed数据库进行系统性文献检索，时间范围为过去10年（2016–2026年），使用指定关键词组合筛选相关研究；对纳入的体外研究进行参数提取与汇总，包括光源类型、波长、能量密度、功率、照射时间及方案等；构建证据分级框架，将现有证据按直接机制证据、间接证据（无加载PDLSC研究、加载PDLSC研究、异质性PDL细胞研究、动物及临床研究）进行层级划分；提出可检验的机制假说模型，区分实验已验证成分与待验证成分。
四、研究结果
OTM的生物学机制。 OTM是将外部施加的机械力转化为牙周膜和牙槽骨中协调的细胞和分子反应的生物适应过程。压力-张力理论是解释该过程的基本框架：牙齿一侧的压缩创造独特的生物环境，而对侧的拉伸创造另一种环境，刺激组织改建。机械加载在牙移动早期引起牙周组织局部血流、间质液动力学和细胞形态的变化。压缩减少牙周膜灌注和氧输送，形成低氧、轻度炎症环境；张力则增强灌注并促进基质合成和修复。OTM的生物学反应分为不同阶段：初始牙位移快速发生，随后进入滞后期，压缩组织发生透明样变并通过细胞修复机制被清除，之后进入滞后后期，骨改建和牙移动更有效地恢复。
牙周膜干细胞作为力响应、侧别特异性改建介质。 PDLSC对正畸加载的反应取决于施加力的大小和持续时间以及细胞所在侧别（压缩侧或张力侧）。在轻而持续的正畸力作用下，PDLSC增殖并分化为成骨细胞，Runx2、骨钙素（OCN）和骨桥蛋白（OPN）等成骨标志物表达增加。当力过大或持续时间过长时，这一模式逆转，成骨活性降低，PDLSC呈现促破骨细胞生成表型，伴随Bax/caspase-3表达增加和RANKL/OPG比值升高。体外研究支持这些观察：健康PDLSC在约12%的中等拉伸应变下增殖和分化最佳，而更高应变上调RANKL表达；短期压缩（约1小时）有利于成骨，而长时间压缩（约12小时或更长）通过增加RANKL/OPG比值促进破骨细胞生成。PDLSC的命运还受解剖位置影响：压缩侧PDLSC分泌RANKL和M-CSF以吸引和刺激破骨细胞，并通过硫化氢（H?S）调节RANKL/OPG比值；张力侧PDLSC促进成骨细胞分化，并通过细胞外囊泡分泌促进邻近成骨祖细胞的增殖和分化。
Wnt/β-catenin信号通路在牙移动中的作用。 在无激活刺激时，由糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、腺瘤性息肉病蛋白（APC）和轴蛋白（axin）组成的降解复合物磷酸化β-catenin并靶向其蛋白酶体降解，使胞质β-catenin水平保持低位。正畸力可通过两种独立机制解除这一抑制：其一，机械力、流体剪切应力和细胞变形通过整合素介导的Akt信号直接灭活GSK-3β，不依赖任何Wnt配体；其二，机械力可上调Wnt配体的表达和释放，配体与卷曲蛋白（Fzd）受体及其共受体LRP5/6结合，抑制降解复合物。两种机制共同使β-catenin积累、转位至细胞核，与TCF/LEF转录因子结合形成转录复合物，激活成骨基因。
压缩侧与张力侧的空间调控。 在OTM期间，Wnt/β-catenin信号在压缩侧和张力侧被差异性调控：张力侧机械拉伸激活牙周膜细胞和成骨细胞中的Wnt信号，上调成骨转录因子Runx2和Osterix（Osx），促进成骨细胞分化、基质沉积和矿化；Wnt激活还促进OPG（RANKL抑制剂）的产生，局部抑制破骨细胞活性。压缩侧Wnt信号被硬化蛋白（SOST）和DKK1抑制，骨细胞释放SOST结合LRP5/6阻断Wnt配体信号，Wnt信号降低增加RANKL表达，促进破骨细胞的募集、分化和活性。
PDLSC作为Wnt信号的关键介质。 PDLSC在机械加载下激活Wnt/β-catenin通路及其他通路，决定其采用成骨或促破骨细胞生成表型。正畸力增加PDLSC中赖氨酸特异性脱甲基酶6B（KDM6B）的表达，使部分Wnt通路基因更易于转录，通过KDM6B与Wnt信号之间的正反馈环路增强成骨分化并减少机械加载期间的氧化应激。然而该环路在糖尿病样条件下易受损：晚期糖基化终产物（AGEs）产生增加可干扰KDM6B/Wnt反馈机制，导致PDLSC成骨潜能降低和牙移动期间牙周改建受损。
PBMT加速OTM的生物学证据。 实验证据支持PBMT对OTM具有直接生物学效应。LLLT与主动正畸力同时应用时，在多项动物和临床研究中加速了OTM，并改变了龈沟液（GCF）或牙周膜中RANKL和OPG的表达，效应大小取决于波长、能量密度和相对于正畸力的照射时机。Gholami等人（2021）的体外研究显示，940 nm、4 J/cm2、100 mW二极管激光三次照射显著增加PDLSC的活力、增殖和成骨分化，碱性磷酸酶活性和矿化结节形成增加，但该研究在无机械加载条件下进行且未检测任何Wnt通路标志物。Safari等人（2024）的研究显示，660 nm和808 nm二极管激光增加PDLSC增殖并调节RANKL/OPG表达，部分抵消唑来膦酸诱导的损伤，同样在无加载系统中进行。Ebrahimi等人（2026）首次在模拟正畸加载的静态机械压缩下对PDLSC施加660 nm和980 nm PBMT，发现660 nm PBMT在机械加载开始时照射可同时上调RANKL和OPG，而在加载结束时照射仅产生轻微效应，表明PBMT的时机和波长对其与PDLSC中机械转导的相互作用至关重要。Aljabri等人（2025）是唯一将PBMT与PDLSC中Wnt/β-catenin信号联系起来的初步报告：980 nm、1.5 J/cm2低强度激光治疗联合牙龈干细胞条件培养基增加了PDLSC中CTNNB1（编码β-catenin的基因）和TGFB1的表达，增强了活力和成骨分化，联合治疗优于单一治疗。作者承认单一转录本的变化不足以确认通路激活，需要蛋白水平和功能验证。Tabatabaei等人对异质性人牙周膜细胞（非特异性分离或鉴定为PDLSC）施加980 nm PBMT并联合拉伸和压缩正畸样力，引起RANKL、SOST、OPG和POSTN的侧别特异性改变，该研究仅作为背景参考。
提出的机制概念。 基于上述生物学证据，研究人员提出将PBMT与OTM期间PDLSC中Wnt/β-catenin信号联系起来的可检验机制模型。正畸加载促进张力侧PDLSC中GSK-3β/APC/axin降解复合物的抑制，使β-catenin积累并激活成骨转录；压缩侧该激活被SOST和DKK1抑制。PBMT主要通过线粒体细胞色素c氧化酶的光子吸收发挥作用，可增加ATP产生并调节活性氧（ROS）；其他光受体、光敏离子通道的次级钙信号和局部热效应也可能参与，特别是在近红外波长（如980 nm）。PBMT与Wnt信号之间的潜在联系包括GSK-3β活性的氧化还原敏感性调节和β-catenin稳定性的钙依赖性调节。该模型与现有证据一致但未被证实：Aljabri等人的CTNNB1和TGFB1初步升高为Wnt通路组分参与PDLSC对PBMT的反应提供了初步支持；Ebrahimi等人观察到的波长和时机依赖性RANKL/OPG变化与Wnt介导机制一致但不直接支持，因为RANKL和OPG是多种信号通路的下游靶点。实验已验证的组分包括：力诱导的Wnt/β-catenin激活及其在牙周组织中的侧别特异性调控，以及PBMT对PDLSC增殖、成骨分化和RANKL/OPG表达的影响。尚未验证的假说组分包括：PBMT通过氧化还原或钙信号调节GSK-3β活性或β-catenin稳定性、PBMT增强力诱导的Wnt激活，以及PBMT对压缩侧SOST和DKK1抑制的任何影响。
五、讨论与结论
讨论部分指出，Wnt/β-catenin信号不应被视为孤立通路。OTM期间的牙周改建涉及额外调控层，包括非编码RNA：一项随机分体口试验中，龈沟液中microRNA在移动牙的张力侧和压缩侧均发生显著变化。连同RANKL/OPG和TGF-β信号，这些发现提示PBMT对OTM的任何效应可能涉及相互作用的通路网络，Wnt/β-catenin仅是候选之一。区分关联、因果参与和治疗靶向性至关重要：通路参与骨改建本身并不表明PBMT通过该通路起作用，也不表明其适合作为靶点，这需要功能丧失实验（如阻断Wnt信号以测试PBMT效应是否消失）来验证。
现有证据存在若干局限性：多数PBMT体外研究在无机械加载条件下进行，反映的是PBMT对PDLSC的直接生物学效应而非其对正畸加载期间机械转导的影响；照射参数差异大（波长660–980 nm、能量密度1.5–5 J/cm2、照射方案从单次到重复），直接比较困难，可能解释结果不一致；关键照射参数常报告不完整，四项PDLSC研究中有三项未报告激光功率和/或暴露时间，递送剂量无法验证或复现；Wnt/β-catenin证据仅限于单一研究且仅评估CTNNB1转录本表达，无蛋白水平或功能验证；本综述为叙述性而非系统性，不提供定量综合或正式偏倚风险评估。
照射方案的异质性不仅是报告问题。波长、功率、能量密度、暴露时间、频率和相对机械加载时机差异显著的研究不能假定通过相同分子通路起作用。PBMT还遵循双相剂量反应，低至中等剂量刺激细胞而高剂量可能无效或抑制，一种能量密度的刺激效应不能外推至另一方案。加速牙移动本身不应被视为获益：更快的移动速度必须与牙根吸收、牙周炎症、牙槽骨质量、牙龈组织和治疗后稳定性的可能影响相权衡，损害牙周稳态的方案在临床上不可取。
结论部分指出，OTM受牙周膜中机械转导调控，PDLSC和Wnt/β-catenin信号被广泛认为发挥核心作用。PBMT作为加速OTM的辅助手段受到日益增多的研究关注，但其临床疗效在各研究中仍不一致。少量但不断增长的体外证据表明PBMT可影响PDLSC增殖、成骨分化和RANKL/OPG轴，一项初步研究提示PBMT可能上调Wnt/β-catenin相关转录本。基于此，研究人员提出PBMT可能部分通过增强PDLSC中力诱导的Wnt/β-catenin信号来加速OTM，但这一联系仍是假说而非已确立的事实，因为迄今为止尚无研究在联合机械加载和PBMT条件下直接检测PDLSC中的Wnt/β-catenin活性。未来需要整合正畸相关力模型、PDLSC特异性细胞群体和Wnt/β-catenin通路多水平综合分析的研究，随后进行体内和临床验证，以确认这一联系并指导加速OTM的PBMT方案的合理设计。
