难治性精神分裂症（TRS）非侵入性脑刺激（NIBS）试验中治疗相关与假刺激相关改善及其相关因素：系统综述与Meta回归分析

《Psychiatry Research》：Treatment- and sham-related improvement and associated factors in non-invasive brain stimulation studies in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-regression analysis

　　

首项Meta分析量化了难治性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia, TRS）中非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）试验的假刺激相关症状改善。假刺激相关改善为中等且一致（标准化均值变化（standardized mean change, SMC）=0.53），占活动性NIBS组总症状变化的约62%。在重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）试验中，线圈倾斜假刺激的假刺激相关改善约为非活动性假刺激线圈的1.5倍；研究结果支持在未来试验中使用非活动性假刺激线圈并结合盲法评估。假刺激改善与NIBS改善相关（β=0.63），但未解释NIBS–假刺激差异（β=?0.11）；较短的疾病持续时间和中国大陆试验与较大的NIBS效应相关。

研究背景与目的：非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）已作为难治性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia, TRS）的辅助干预，部分NIBS技术被临床指南推荐。既往网络Meta分析显示，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）可能对TRS有效，但观察到的效应量较小。假刺激（sham）相关改善可影响效应量估计及试验和Meta分析结论。与药物试验中较统一的安慰剂片不同，NIBS缺乏单一标准化假刺激条件；不同模态和技术实施的假刺激在盲法成功和参与者期望方面可能不同。rTMS常用非活动性假刺激线圈或45°/90°线圈倾斜，tES等用短暂刺激或低强度电流。假刺激并非均一惰性对照。TRS病程长、症状重，神经可塑性下降，患者和干预因素可能影响假刺激与活动刺激下症状变化。因此，研究人员开展系统综述和Meta回归分析，量化假刺激相关改善、NIBS相关改善、NIBS–假刺激差异及其相关因素。

关键技术方法（不超过250字）：该研究为基于既往注册并发表的网络Meta分析数据库的事后系统综述和Meta回归分析，分析前在Open Science Framework（OSF）注册。检索Cochrane Schizophrenia Group专业注册库至2025年7月13日（含CENTRAL、ClinicalTrials.gov、Embase、MEDLINE、PsycINFO、PubMed、WHO ICTRP）及万方、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库至2024年10月30日。纳入成人TRS中sham对照的评定者盲或双盲随机对照试验，NIBS作为抗精神病药辅助，评估总体或阳性症状。两名评审独立筛选、提取并用Cochrane偏倚风险工具2（RoB2）评估偏倚。主要结局为sham组总体症状SMC，同时计算NIBS组SMC和NIBS–sham标准化均值差（standardized mean difference, SMD）。采用随机效应Meta分析、限制最大似然（restricted maximum likelihood, REML）估计τ²、I²、95%预测区间、GRADE、敏感性分析、单变量Meta回归和亚组分析。样本队列来源为既往网络Meta分析数据库中的sham对照NIBS试验。

研究结果：
3.1 研究描述：共65项sham对照试验纳入，其中48项比较rTMS与sham，13项比较经颅电刺激（transcranial electrical stimulation, tES）与sham，4项比较电休克治疗（electroconvulsive therapy, ECT）与sham。rTMS假刺激中20项用非活动性假线圈，6项45°倾斜，21项90°倾斜；tES中11项用基于ramp-up/ramp-down的适应假刺激，1项用持续低强度假刺激；4项ECT均用麻醉但不给电刺激。平均年龄37.25岁（SD 5.29），平均病程11.31年（SD 5.17），平均基线严重度76.45（SD 13.41）；52%研究总体偏倚风险中等，43%高，5%低。

3.2 假刺激组症状变化：sham组症状中等改善，SMC=0.53（95% CI 0.42–0.65；I²=66.4%），不同sham模态间无清晰亚组差异（χ²=0.47, df=2, p=0.79）。GRADE证据确定性低，主要因偏倚风险和异质性。sham rTMS SMC=0.54（0.40–0.68；I²=68.8%），sham tES SMC=0.47（0.16–0.78；I²=62.9%），sham ECT SMC=0.62（0.08–1.17；I²=18.6%）。rTMS中假线圈、45°或90°倾斜的sham相关效应相近。敏感性分析总体稳健，例外是基线SD标准化时ECT sham的95% CI从排除无效应变为包括无效应；排除中国大陆研究未实质改变结果。

3.3 假刺激组与NIBS组的关系：sham改善与NIBS改善正相关（β=0.63，95% CI 0.41–0.85，p<0.0001）。NIBS组改善更大，SMC=0.86（0.70–1.03），但合并活动–假刺激差异小到中等，SMD=0.38（0.24–0.53）。各模态间效应量无清晰差异。Meta回归显示sham改善幅度与NIBS优于sham的优势无关联（β=?0.11每单位增加；95% CI ?0.37–0.15）。

3.4 假刺激与NIBS组症状变化相关因素的Meta回归：中国大陆试验较其他地方显示更大NIBS改善（β=0.54，95% CI 0.30–0.79）和更大活动–假刺激差异（β=0.46，0.20–0.72），但对sham改善无清晰影响（β=0.19，?0.04–0.42）。随机化存在一些担忧的研究较低风险研究有更大NIBS–sham差异（β=0.38，0.10–0.66）。病程每增加10年，NIBS改善更小（β=?0.40，?0.70–?0.10），NIBS–sham差异也更小（β=?0.32，?0.64–?0.00）。基线严重度更高预测更大sham改善（β=0.17，0.06–0.28）。发表年份、样本量、中心数等候选因素无一致关联，估计多较小且不精确。

讨论部分总结：
4.1 各模态（rTMS、tES、ECT）的假刺激程序与盲法：研究人员认为这是首项量化精神分裂症NIBS试验中sham相关改善的系统综述和Meta分析。Sham相关改善约占NIBS组总症状变化的62%。基于65项试验2949名参与者，sham改善中等且一致，rTMS、tES和ECT试验效应量相似。症状改善可来自非特异性效应、情境效应和特异性效应；sham改善涵盖非特异和情境效应，而刺激特异性效应体现为活动刺激超过sham的增量。合并sham改善SMC=0.53大于Huneke等报告的抗精神病药试验安慰剂改善SMC约0.33，可能与NIBS重复、程序化、感官线索和持续治疗互动有关。rTMS假刺激包括非活动性假线圈和45°/90°倾斜线圈；线圈倾斜sham改善约为非活动性假线圈的1.5倍，尽管亚组差异无统计学显著性，可能反映更强感官线索或残余磁场暴露。45°倾斜仅见于2015年前研究，近十年仅用90°倾斜或假线圈，45°比较可能不泛化。选择假刺激存在权衡：倾斜可能增强盲法可信度但潜在神经调控效应；非活动性假线圈可能更好最小化sham改善，前提是盲法充分。未来试验可能宜用非活动性假线圈并结合盲法评估。几乎所有试验为双盲，仅3项单盲，盲法状态未见清晰差异；但盲法成功评估很少报告。tDCS（transcranial direct current stimulation，经颅直流电刺激）假刺激总体设计较一致，多数用适应方案。ECT假刺激因需全麻和肌松而困难，多数开放标签，少数sham对照，结果不确定。

4.2 臂内改善与NIBS–假刺激差异相关因素：几个因素与更大活动–假刺激差异相关，主要由NIBS相关改善驱动而非sham改善。较长病程与较小NIBS改善和较小NIBS–sham差异相关，sham改善不受影响，可能与神经可塑性降低和累积治疗抵抗有关，提示NIBS可能在病程早期或符合TRS时及时辅助更有益。中国大陆研究NIBS改善和活动–假刺激差异更大，但可能部分混杂于病程较短（中国大陆平均8.54年，其他地方平均12.75年）。随机化不充分研究有更高NIBS–sham差异，可能被夸大，支持严格分配。基线严重度与更大sham改善相关，对NIBS–sham差异方向相同但不明确，可能回归均值。

4.3 局限性与启示：局限包括单变量Meta回归易受混杂影响，多变量模型因关键变量报告稀疏不可行，调节分析为探索性；生态谬误；ECT和tES sham对照试验少，泛化受限；某些sham方法数据稀疏；盲法成功和sham可信度少报告；GRADE用于单组Meta分析；聚焦TRS。启示：非特异和情境效应是TRS中NIBS试验症状改善的主要成分；试验设计应考虑最小化sham改善以检测刺激特异性效应，如适当非活动性假线圈结合盲法评估；临床中情境效应可作为治疗资源，更广治疗背景包括患者参与和治疗互动可能贡献获益；未来应更好表征、量化和区分非特异与情境效应。

结论翻译：在TRS的NIBS试验中，假刺激改善为中等且高度一致。进一步进展可能需要个体参与者数据Meta分析，以更好地检查关键临床调节因素（如疾病持续时间和基线严重度）的影响。更好地理解其相互作用对于设计能够检测真实治疗效应的NIBS试验将十分重要。