《Psychiatry Research》：Verbal memory impairments predict social connection via anhedonia: a transdiagnostic, population-based study
精神疾病是全球残疾的主要贡献因素之一，其负担在很大程度上通过社会功能损害表现出来。快感缺失（anhedonia）作为跨诊断症状维度，与较差的社会功能密切相关。情景记忆（episodic memory）支持前瞻性思维，可能构成快感缺失的认知基础。本研究利用英国生物样本库（UK Biobank, UKBB）数据，采用倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）构建了包含4,288名终生精神疾病患者和4,287名匹配对照的跨诊断人群样本，检验言语记忆（verbal memory）、快感缺失与社会联结之间的统计中介路径。研究发现，较差的言语记忆显著预测更高的快感缺失水平，而快感缺失又显著预测更少的社会交往频率，间接效应显著（a×b=0.0024, 95% CI [0.0012, 0.0036], p<0.001）。然而，言语记忆对社会交往的直接效应不显著。调节中介分析显示，终生精神疾病诊断状态、性别以及内化（internalizing）、外化（externalizing）和精神症（psychosis）症状维度均未显著调节该间接路径。替代模型检验表明言语记忆并未中介快感缺失与社会联结之间的关联。敏感性分析在具有更高诊断共病广度的患者亚组中未发现显著的间接效应。研究结果表明，快感缺失可能是连接神经认知变异与社会疏离的候选症状层面桥梁，支持了跨诊断、人群基础的机制研究范式在精神病理学谱系中的应用价值。
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一、研究背景与问题提出
精神疾病是全球范围内导致残疾的主要因素之一，据估计2023年全球约有11.7亿例精神疾病患者，精神疾病已从1990年的全球残疾寿命年第二大原因上升至首位。精神疾病带来的负担在很大程度上通过社会功能损害表现出来，包括人际关系、社会参与和角色功能等方面的障碍，这些损害往往在急性症状改善后仍持续存在，并预测更差的长期预后。因此，识别认知和症状层面的困难如何导致社会功能损害，成为临床和理论研究的优先方向。
传统精神疾病分类方法以诊断阈值为核心，但满足相同诊断标准的个体在症状严重程度、临床表现和功能结局方面可能存在显著差异。这一观察反映了一个根本性挑战：诊断边界并不必然对应相关的神经生物学、行为或社会系统。这些局限推动了跨诊断（transdiagnostic）研究路径的发展，即考察维度化运作并跨越传统诊断边界的精神病理学特征和过程。精神病理学层级分类学（Hierarchical Taxonomy of Psychopathology, HiTOP）将精神病理学组织为经验衍生的维度，从内化和精神症等广泛超谱系，到谱系、更窄的症状成分和适应不良特质。认知功能障碍同样被提出作为HiTOP内的跨诊断维度，鉴于多种精神疾病中一致且稳健的认知损害表现。
快感缺失（anhedonia），即兴趣或愉悦感的显著减退，与社会功能尤其相关。虽然快感缺失经典上被视为重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）的核心特征以及精神分裂症阴性症状中动机与愉悦（motivation and pleasure, MAP）领域的组成部分，但它在HiTOP中也占据跨谱系位置，同时出现在精神症谱系的脱离（detachment）维度和内化困扰子因素中。快感缺失日益被认定为跨越情绪、焦虑、创伤相关、物质相关、神经发育、进食和精神症谱系疾病的关键跨诊断特征，也以不同程度存在于非临床人群中。已有研究表明，快感缺失个体表现出更差的社会功能，网络分析显示MAP阴性症状是MDD、精神分裂症和双相障碍社会功能的核心决定因素。
快感缺失涵盖体验过程中的消费性愉悦（consummatory pleasure）和期待未来体验时的预期性愉悦（anticipatory pleasure）。由于预期未来奖赏需要心理模拟可能的体验，情景记忆（episodic memory），即编码和回忆个人经历事件的能力，被认为是潜在的认知基础。情景记忆通过海马-前额叶网络支持前瞻性思维（即情景未来思维），该网络在回忆过去和模拟未来事件时均被激活。元分析发现，抑郁症、双相障碍和精神分裂症患者的情景未来思维较对照组的特异性和细节性更差。这一系统的损害可能限制预期性奖赏加工，从而促成快感缺失特征性的动机缺陷。值得注意的是，言语记忆（verbal memory）作为情景记忆中专门涉及言语联想学习的组成部分，是多种精神疾病中受损最严重的认知领域之一，并已被 implicating 于社会功能之中。
在精神分裂症研究中，虽然神经认知和阴性症状各自独立预测功能结局，但阴性症状可能部分解释了认知损害与功能结局之间的关联。在精神分裂症谱系个体中，言语记忆缺陷通过社会认知（包括情绪识别和心理理论）与阴性症状相关；在早期精神病中，言语记忆通过阴性症状预测后续功能，并存在性别相关变异。然而，这些证据并未确立快感缺失特异性地将记忆与社会联结联系起来并跨越诊断边界。
基于上述背景，本研究旨在检验快感缺失是否在统计学上连接言语记忆与社会联结，研究样本涵盖有无终生精神疾病诊断的人群。社会联结以与朋友或家人的接触频率为操作化定义。研究还考察了三个探索性调节变量：终生诊断状态检验间接关联是否在传统临床阈值上存在差异；HiTOP知情的内化、外化和精神症维度检验其是否依赖于更广泛的症状背景；性别检验早期精神病中报道的性别相关变异的普适性。
二、研究设计与主要方法
研究人员从英国生物样本库（UK Biobank, UKBB）中选取参与者，UKBB是一项涵盖英国超过50万名40-69岁成年人的大规模前瞻性队列研究。分析样本包含8,575名具有完整目标变量数据的参与者，为减少正常年龄相关认知衰退的混杂效应，排除了65岁及以上个体。
跨诊断患者组通过终生ICD-10精神与行为障碍诊断确定，包括精神活性物质使用障碍（F10-F19）、精神分裂症、分裂型与妄想性障碍（F20-F29）、心境障碍（F30-F39）、神经症性、应激相关及躯体形式障碍（F40-F48）、与生理紊乱和躯体因素相关的行为综合征（F50-F59）、成人人格与行为障碍（F60-F69）以及多动障碍（ADHD；F90）。排除诊断包括神经系统疾病、器质性精神障碍（F00-F09）、心理发育障碍（F80-F89）和智力迟滞（F70-F79）。此外，双相障碍和复发性重性抑郁还通过Datafield 20126这一研究者衍生变量识别。
倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）基于年龄、性别和Townsend贫困指数（Townsend Deprivation Index, TDI）进行，最终获得4,287名对照和4,288名患者的匹配分析样本。
主要变量均来源于UKBB第二次评估时点数据。言语记忆通过配对联想学习（Paired Associate Learning, PAL）测试（Datafield 20197）中正确识别的词对数量评估。快感缺失使用自评条目“过去两周内，您多久对做事缺乏兴趣或愉悦感？”（Datafield 2060），评分1（完全没有）至4（几乎每天），该条目对应DSM-5中MDD的快感缺失标准，是患者健康问卷-9（Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9）的第一项。社会联结通过“您多久拜访朋友或家人，或他们多久拜访您？”（Datafield 1031）评估，七个频率选项，最低两个选项合并后反向编码，分数越高表示社会接触越频繁。三个二分的HiTOP知情症状维度（内化、外化、精神症）来源于2016年心理健康与心理幸福感在线随访问卷。
统计分析采用全样本中介分析检验言语记忆与社会拜访之间的关联是否由快感缺失中介，调节中介分析检验间接效应是否因组别、广泛症状维度或性别而异。替代模型检验了言语记忆作为快感缺失与社会联结之间中介的路径。敏感性分析在具有至少两个或至少三个不同诊断类别诊断的患者亚组中重复中介和调节中介模型。PSM使用Python 3.11中的PsmPy（v0.3.13）进行，中介分析使用R v4.4.2中的Lavaan（v0.6.19）。
三、研究结果
3.1 样本特征
患者样本包含大量共病，以抑郁、焦虑、应激/创伤相关和物质相关诊断为主。匹配成功：患者与对照在年龄、性别和TDI上无显著差异（所有p>0.05）。组间比较仅显示较小差异：患者报告略高的快感缺失水平（U=7,865,124, p<0.0001, rrb=0.14）和略低的言语记忆分数（U=9,489,376, p<0.05, rrb=-0.03），社会拜访在两组间相当（p=0.21）。患者中内化（χ2=142.73, p<0.0001, V=0.13）、外化（χ2=74.85, p<0.0001, V=0.09）和精神症（χ2=55.94, p<0.0001, V=0.08）症状的报告比例较高，但效应量可忽略至较小。
3.2 快感缺失作为言语记忆与社会拜访之间的中介
在全样本中，较差的言语记忆显著预测更高的快感缺失（a=?0.012, 95% CI [?0.018, ?0.0066], p<0.001），快感缺失又显著预测更少的社会拜访（b=?0.192, 95% CI [?0.238, ?0.150], p<0.001）。言语记忆对社会拜访的总效应不显著（c=0.0088, 95% CI [?0.00069, 0.018], p=0.071），控制快感缺失后的直接效应也不显著（c′=0.0064, 95% CI [?0.0030, 0.016], p=0.183）。然而，通过快感缺失的间接效应显著（a×b=0.0024, 95% CI [0.0012, 0.0036], p<0.001）。在各调节变量水平上估计了条件间接效应，但所有条件间接效应之间的自举对比均未达到统计学显著，表明没有证据显示间接关联的强度因终生精神疾病状态、性别或所评估的广泛症状维度而不同。
在替代模型中，更高的快感缺失显著预测更差的言语记忆（a=?0.211, 95% CI [?0.308, ?0.116], p<0.001），但控制快感缺失后言语记忆未显著预测社会拜访（b=0.0064, 95% CI [?0.0029, 0.016], p=0.183）。快感缺失对社会拜访的总效应和直接效应几乎相同（c=?0.193, c′=?0.192，均p<0.001），通过言语记忆的间接效应不显著（a×b=?0.0014, 95% CI [?0.0036, 0.00064], p=0.209），表明言语记忆并未中介快感缺失与社会拜访之间的关联。
在共病敏感性分析中，间接关联在具有至少两个诊断类别（n=1,010；估计值=0.00237, 95% CI [?0.00169, 0.00739], p=0.289）或至少三个诊断类别（n=266；估计值=0.00173, 95% CI [?0.00628, 0.01245], p=0.706）的患者中未达到统计学显著。各亚组内性别和广泛症状维度的条件间接效应对比均不显著（所有p≥0.233）。
四、讨论与结论
本研究在UKBB大型跨诊断人群样本中检验了言语记忆、快感缺失与社会联结之间的关系。结果与假设一致：较差的言语记忆与更高的快感缺失相关，而快感缺失又与更少的社会接触频率相关。该间接关联在全样本中可观察到，且调节对比不显著，表明没有证据支持调节效应而非组间等价性。替代模型未获支持，但横断面比较替代模型不能确立时间方向。
从机制角度看，情景记忆可能通过其在前瞻性思维中的作用促进社会联结。利用过去经验想象未来社会和奖赏事件的能力可能支持预期性愉悦和动机行为。这一领域的损害可能降低预期奖赏体验的能力，促成与预期性快感缺失模型一致的动机缺陷。这一解释建立在研究团队先前在精神病领域的工作基础上，该工作将海马中心性、情景记忆、社会认知、阴性症状和功能结局联系在更广泛的多尺度神经认知模型中。然而，PAL任务并未直接评估自传体记忆或前瞻性思维，快感缺失条目也未分离预期性愉悦，因此这一机制解释是初步的，互惠或平行解释仍然可能。
通过识别言语记忆、快感缺失和社会联结之间的人群水平间接路径，这些发现提供了初步证据表明多尺度模型可能超越精神病范畴，适用于临床和亚临床变异。这与快感缺失和言语记忆损害在HiTOP中的跨诊断定位一致，也符合日益增长的以维度而非类别框架研究功能结局的呼吁。虽然间接关联在临床和亚临床变异中均可观察到，但非显著的调节对比并不确立该路径在不同组间的等价性或不变性。患者样本以抑郁、焦虑、应激相关和物质相关疾病为主，因此研究结果应视为初步而非确定性的疾病通用机制证据。
性别调节的缺失值得注意，因为先前早期精神病证据显示言语记忆的性别差异通过阴性症状与后续功能相关。在本人群样本中，记忆-快感缺失-社会联结路径在男性和女性之间无显著差异，在人群水平上不支持性别调节。可能解释包括本样本相对于首发和多发精神病队列的年龄范围更广、诊断异质性更大以及总体损害更轻。
观察到的间接效应较小，与细微的人群水平效应一致。小效应可能反映样本的异质性和相对较轻的平均损害水平。言语记忆对社会拜访的总效应和直接效应较小，进一步表明言语记忆并非普通人群中结构性社会联结的强直接预测因子。在大规模异质样本中，聚合效应也可能掩盖特定亚组内更强或不同组织的路径。
鉴于这些发现的初步性和人群水平性质，转化意义应谨慎解读。先前元分析工作表明认知矫正对精神分裂症阴性症状产生小幅度改善，对情绪障碍抑郁症状产生小至中度改善，且两种情境下言语记忆和功能均有获益。针对情景未来思维的干预，如未来事件特异性训练（Future Event Specificity Training），在通过增强模拟个人相关未来体验的能力来减少快感缺失方面显示出前景。这些工作与本研究识别的路径一致，但直接检验此类干预是否在记忆、快感缺失和社会功能方面产生级联获益是重要的未来方向。
五、研究结论
本研究在人群样本中识别出较差的言语情景记忆与减少的社会联结之间存在通过更高快感缺失水平的小幅间接关联。研究人员未发现该间接关联因终生精神疾病状态、性别或广泛症状维度而不同的证据，但这些无效调节对比不应被解释为等价性证据。鉴于测量局限、较小效应量和非均衡的诊断构成，这些发现应被视为初步而非确定性的疾病通用机制证据。尽管如此，研究结果支持快感缺失作为连接神经认知变异与社会疏离的候选症状层面桥梁，并凸显了基于人群的跨诊断设计在揭示精神病理学谱系机制中的价值。
