放射性药物治疗乳腺癌的现状与未来潜力：靶点、临床试验与临床实施进展

《The Breast》：Current state and future potential of radiopharmaceutical therapy in breast cancer

放射性药物治疗已在前列腺癌和神经内分泌肿瘤等恶性肿瘤中成功应用。该方法通常将诊断性药物与治疗性放射性药物配对使用，在给予针对同一靶点的肠外放射治疗药物之前，先通过诊断性药物测量并评估靶点的可用性。新出现的证据和正在进行的研究表明，该方法可能对乳腺癌治疗产生有益影响，目前已发现多个乳腺癌特异性或肿瘤微环境相关靶点。目前有多种药物正在研究中，其中大多数处于早期临床试验阶段。本叙述性综述将简要介绍乳腺癌的放射性药物成像与治疗，讨论乳腺癌中正在研究的新兴治疗靶点，并探讨放射性药物在乳腺癌临床实施中面临的挑战。

论文主体内容总结

引言

在乳腺癌（BC）中，疾病复发进展、治疗耐药以及肿瘤间和肿瘤内异质性的发生，凸显了对能够改善患者生存期和生活质量（QoL）的新型治疗类别的需求。诊疗一体化（Theranostics）是“治疗”与“诊断”的合成词，是一种新型系统性治疗类别，有望满足上述治疗需求。诊疗一体化由一对使用不同放射性核素的系统性放射性药物组成，针对单一生物标志物同时用于成像（称为放射性药物成像）和治疗（称为放射性药物治疗或RPT）。诊疗一体化配对方法的主要优势在于，在启动治疗前可通过成像确认多个病灶的靶点表达情况。与传统系统性治疗相比，诊疗一体化基于已知且可量化的靶点表达实现精准靶向和细胞毒性放射治疗的递送，可能减轻细胞毒性化疗的不精确性。用于诊疗一体化的放射性药物由三个基本组成部分构成：放射性核素（含或不含螯合剂以固定放射性核素）、连接子（若非直接标记）以及靶向载体（配体）。配体可以是肽、抗体或小分子。用于诊断成像的放射性核素通常半衰期较短，发射正电子（β⁺粒子）用于正电子发射断层扫描（PET），或发射光子（γ辐射）用于单光子发射计算机断层扫描（SPECT）。用于治疗的放射性核素发射β^?粒子、α粒子和/或俄歇电子，具有合适的半衰期范围和足够的线性能量转移（LET）以有效杀死肿瘤细胞。β^?粒子是放射性药物治疗中最常用的放射性核素类型，具有低LET（0.1–2 keV/μm）、长路径长度（1–12 mm）和缓慢的能量衰减特性，允许在大组织体积内沉积能量，其交叉火力效应可杀伤不表达靶点的邻近肿瘤细胞。α粒子具有高LET（20–230 keV/μm），中等路径长度（50–100 μm），可能对微转移灶和缺氧肿瘤有效。俄歇辐射释放低能电子，具有高LET（约4–29 keV/μm），作用距离极短（2–500 nm），可杀伤单个癌细胞。放射性药物已被证明可有效治疗多种实体瘤类型，包括转移性前列腺癌和神经内分泌肿瘤（NETs），在某些适应症中显示出无进展生存期和总生存期（OS）的改善。尽管用于成像和治疗的诊疗一体化配对尚未获批用于BC，但该方法正在许多临床试验中接受研究。

乳腺癌中的放射性药物成像

放射性药物作为PET或SPECT功能成像及骨显像的一部分用于BC诊断成像。功能成像可与计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）联合使用，用于诊断、分期、治疗选择和监测治疗反应。放射性药物成像相比传统横断面成像方式具有显著优势，包括通过功能成像增强疾病检测和分期、改善靶向治疗的患者选择、预测和监测治疗反应。最早用于原发性和转移性BC（MBC）成像的放射性药物包括^99mTc-sestamibi、[¹⁸F]氟化钠和¹⁸F-FDG。美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲核医学协会（EANM）和核医学与分子影像学会（SNMMI）的现行指南推荐使用¹⁸F-FDG（一种检测葡萄糖代谢的放射性配体）进行PET成像，以完成BC（IIB、III和IV期）的初始分期、治疗计划和治疗反应监测。2020年，¹⁸F-FES成为首个获批用于PET成像检测雌激素受体（ER）阳性转移灶的BC特异性放射性药物诊断剂。

乳腺癌放射性药物治疗的潜力

BC中存在多种有效的抗癌药物类别，包括激素治疗、靶向治疗、细胞毒性化疗和抗体药物偶联物（ADCs）等。放射性药物治疗可能代表未来获批的一类新药。放射性药物的治疗效应源于将细胞毒性辐射靶向递送至肿瘤，主要通过直接损伤肿瘤细胞DNA实现。具有较长组织穿透范围的放射性核素（通常为β^?发射体）可通过交叉火力效应损伤周围癌细胞，无需放射性药物与肿瘤团块中每个细胞结合。与其他系统性治疗相比，放射性药物治疗不太可能被BC中激活的补偿性细胞信号网络所阻碍。重要的是，靶点本身可能不是致癌驱动因素，成功结合靶点可能不会产生抗增殖或促凋亡效应；相反，放射性药物的配体结合将放射性核素递送至肿瘤细胞，损伤生存所需的DNA和必需蛋白质。

乳腺癌的靶点和放射性药物治疗

放射性药物治疗的目标是识别和治疗肿瘤表达肿瘤特异性分子靶点的患者，同时限制对正常组织的脱靶毒性。

人表皮生长因子受体2（HER2）：HER2是一种受体酪氨酸激酶，在BC细胞生长、存活和分化的调控中发挥关键作用。约15–20%的BC具有高HER2基因扩增和蛋白表达；此外，约60%传统分类为HER2阴性的患者具有低水平HER2蛋白表达，可从HER2靶向ADC治疗中获益。两项临床试验正在研究β^?发射放射性核素镥-177（¹⁷⁷Lu）与单域抗体RAD202（NCT06824155）和亲和体ABY-271（NCT07081555）在HER2+ MBC患者中的应用。另外三项试验正在使用曲妥珠单抗衍生抗体偶联钍-227（²²⁷Th）（BAY2701439；NCT04147819）、铅-212（²¹²Pb）（NCT01384253）或铼-188（¹⁸⁸Re）（NCT04674722）治疗HER2+ MBC。一项开放标签1期试验（NCT07660055）正在招募晚期HER2+ BC、晚期HR+ HER2-low BC或TNBC患者，研究β发射HER2靶向放射性药物[¹⁷⁷Lu]Lu-DWJ155的安全性、耐受性、剂量测定和初步活性。

生长抑素受体（SSTR）：SSTR可在肿瘤细胞以及肿瘤微环境中表达，在神经内分泌肿瘤中最常见，包括高达70%的神经内分泌BC患者和约30%的ER阳性MBC患者。SSTR2表达存在于所有BC亚型中（高达98%），在激素受体阳性（HR+）疾病中更为普遍（高达100%）。目前正在评估多种利用生长抑素类似物作为配体的放射性药物治疗SSTR+ MBC，包括¹⁷⁷Lu-DOTATATE（NCT04529044）、⁹⁰Y-DOTATOC（NCT00006370、NCT00006368）和²²⁵Ac-DOTATATE（NCT06590857）。病例报告描述了SSTR+ MBC伴神经内分泌分化患者接受⁹⁰Y-DOTATOC治疗后获得生化完全缓解，原发性神经内分泌乳腺癌患者接受¹⁷⁷Lu-DOTATOC治疗后获得部分缓解，以及另一例重度预处理的HR+ SSTR+患者接受两周期²²⁵Ac-DOTATATE治疗后接近完全缓解。

成纤维细胞激活蛋白（FAP）：FAP是一种II型整合膜糖蛋白，在正常组织中低表达，在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中高表达。FAP靶向放射性药物结合表达FAP的CAFs，通过交叉火力辐射杀死CAFs及邻近肿瘤细胞。CAF耗竭还可通过减少CAF相关纤维化增强伴随的细胞毒性和靶向抗癌药物的疗效。在12例表达FAP的晚期腺癌（包括MBC）患者中的研究显示，FAP肽放射性药物¹⁷⁷Lu-FAP-2286和¹⁷⁷Lu-DOTA.SA.FAPi导致高肿瘤摄取和滞留，无显著不良事件（AEs）。一项使用诊疗一体化配对⁶⁸Ga-DOTA.SA.FAPi和¹⁷⁷Lu-DOTAGA.FAPi的研究在19例预处理的MBC患者中显示18例获得疾病控制，毒性可接受，无3–4级AEs。一项小分子FAP抑制剂¹⁷⁷Lu-LNC1004的2期试验（NCT05963386）在表达FAP的转移性癌预处理患者中显示可接受的安全性，近半数患者获得疾病控制。四项1期试验正在研究β^?发射FAP靶向肽¹⁷⁷Lu-NNS309（NCT06562192）、¹⁷⁷Lu-CTR-FAPi（NCT07229768和NCT07587996）以及环肽¹⁷⁷Lu-FAP-2286（NCT04939610）在表达FAP的MBC患者中的疗效、安全性和剂量测定。

胃泌素释放肽受体（GRPR）：GRPR在多种实体瘤中频繁过表达，包括超过80%的原发性和转移性BC。临床前数据表明，GRPR拮抗剂作为放射性药物配体优于激动剂，因为它们对GRPR具有更高选择性、更高的肿瘤-肾脏比，且不易降解。一项首次人体1期试验正在研究α粒子产生、GRPR靶向肽²¹²Pb-DOTAM-GRPR1在HR+ HER2? MBC成人患者中的安全性和疗效（NCT05283330）。OMNIRAY（NCT07114601）是一项1期试验，研究放射性药物LY4257496（一种新型GRPR拮抗剂，用¹⁷⁷Lu标记）在GRPR+晚期实体瘤（包括HR+ MBC）患者中的安全性、耐受性和疗效。三项研究正在研究β^?发射GRPR靶向肽¹⁷⁷Lu-NeoB（NCT03872778），与CDK4/6抑制剂（NCT05870579）或化疗（NCT06247995）联合使用。一项1期试验（NCT07661641）已开始招募，研究GRPR靶向肽A9-0631和A9-0642分别偶联β发射¹⁷⁷Lu和α发射锕-255（²⁵⁵Ac）在GRPR+局部晚期不可切除或转移性HR+ HER2? BC患者中的安全性、疗效和剂量测定。

骨转移（骨靶向药物）：约70%的MBC患者发生骨转移。钙模拟放射性药物治疗模拟钙的作用并掺入骨基质。早期研究显示放射性药物可有效缓解骨转移疼痛。下一代治疗性放射性药物包括β发射体氯化锶-89（⁸⁹SrCl）和乙二胺四亚甲基膦酸钐-153（¹⁵³Sm-EDTMP），与高达80%患者的疼痛缓解相关，但伴有轻度至中度骨髓抑制。当前BC骨转移试验的重点已转向α发射氯化镭-223（²²³RaCl₂）（NCT04090398）。²²³Ra改善了MBC患者的症状性骨骼事件无生存期，但骨髓抑制导致部分研究提前终止。²²³Ra不推荐用于MBC骨转移治疗。

前列腺特异性膜抗原（PSMA）：PSMA在原发性和MBC的新血管内皮中表达。PRISMA试验（NCT06059469）在93.8%的转移性TNBC评估患者中通过⁶⁸Ga-PSMA-11在肿瘤相关血管中识别出PSMA表达。一项1期试验正在研究PSMA靶向单克隆抗体¹⁷⁷Lu-J591（NCT00967577）在包括MBC在内的多种癌症中的摄取和疗效。一项正在进行的2期试验正在研究小分子PSMA靶向配体¹⁷⁷Lu-PSMA I&T（NCT05867615）在PSMA+转移性实体瘤中的安全性和疗效。

整合素：整合素在癌症血管生成、迁移、细胞增殖、基因表达、存活和运动中发挥核心作用，其表达增强与转移潜力和不良预后相关。一项正在进行的试验正在评估¹⁷⁷Lu-DOTAGO-IAC（NCT04469127）在血管生成性MBC患者中的安全性和疗效。另一项早期研究正在研究[¹⁷⁷Lu]Lu-AB-3PRGD2在αvβ3阳性转移性癌症中的疗效（NCT05013086）。

其他新兴靶点：碳酸酐酶IX（CAIX）已成为MBC中缺氧和不良预后的标志物。一项正在进行的试验正在评估小环肽CAIX靶向放射性药物¹⁷⁷Lu-DPI-4452在转移性实体瘤（包括TNBC）患者中的疗效和安全性（NCT05706129）。细胞黏附分子nectin-4与BC迁移和转移有关。一项首次人体研究正在招募患者，确定nectin-4靶向配体α发射²²⁵Ac-AKY-1189在包括HR+ BC和TNBC在内的实体瘤患者中的安全性和疗效（NCT07020117）。另一项早期1期试验（NCT07439120）正在招募晚期MBC患者，研究首创β发射nectin-4靶向肽药物偶联物¹⁷⁷Lu-BRP-020063的安全性、药代动力学和剂量测定。B7-H3在健康细胞中低表达，但在肿瘤微环境基质细胞中高表达。一项1/2a期研究正在研究β^?发射¹⁷⁷Lu-anti-B7-H3单克隆抗体（¹⁷⁷Lu-BetaBart）在复发/难治性、局部晚期不可手术或转移性实体瘤（包括TNBC）患者中的应用（NCT07189871）。程序性死亡配体1（PD-L1）的过表达使TNBC逃避免疫细胞破坏。一项正在进行的试验正在研究¹⁷⁷Lu-RAD204（一种单域抗PD-L1抗体偶联β^?发射放射性核素¹⁷⁷Lu）在包括TNBC在内的转移性实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性（NCT06305962）。放射性标记的磷脂醚类似物碘-131-iopofosine（¹³¹I-CLR1404）已在两项1期临床试验中评估（NCT01495663和NCT00925275），其中一名转移性TNBC患者显示长期疾病稳定。另一项1期试验正在招募TNBC患者，确定俄歇发射磷脂醚类似物碘-125-CLR125（¹²⁵I-CLR125）的疗效和安全性（NCT07311993）。肿瘤相关乳腺上皮黏蛋白在部分BC亚型中过表达。放射性标记的鼠源免疫球蛋白G ⁹⁰Y-BrE-3（NCT00007891）在1期试验中显示成功的肿瘤定位，6例MBC患者中半数在单次给药后获得客观缓解。

放射性药物治疗的临床管理和给药

放射性药物治疗通常以重复给药（周期）的形式递送特定活度，以优化递送至肿瘤细胞的辐射剂量，同时为正常组织提供修复亚致死损伤的时间。临床实践中给药需要仔细监测血液学、肾脏和肝脏毒性。国际放射防护委员会（ICRP）的现行建议禁止在妊娠和哺乳期间进行放射性药物治疗。有生育潜力的女性建议在治疗期间避孕，并在治疗完成后延迟数月妊娠。大多数治疗药物经肾脏排泄，建议管理尿液废物、注意卫生并在给药后最初几天进行短期隔离。建议患者给药后数日内限制与幼儿接触。医疗保健提供者需要采取预防措施限制辐射暴露，大多数机构遵循ALARA（尽可能合理达到的低水平）三核心原则，即时间、距离和屏蔽。放射性核素半衰期影响辐射安全和生产及递送过程中的物流。放射性药物治疗递送需要多学科团队的协作和培训，包括核医学医师或放射肿瘤科医师、肿瘤内科医师、医学物理师和辐射安全官的角色。

未来展望

放射性药物治疗通常依赖于治疗给药前通过成像确认靶点表达。未来，成像可能通过组织免疫组织化学进行补充或替代，每种方法各有优势。随着放射性药物治疗在BC中的临床应用扩展，将探索联合治疗以增强临床疗效，包括增加癌细胞结合放射性药物的药物、通过抑制DNA损伤修复机制改善放射增敏的药物，或增强辐射诱导抗肿瘤免疫的药物。放射性药物与化疗联合可能增加DNA损伤，而与PARP或mTOR抑制剂联合可能通过抑制细胞修复通路增强放射增敏。临床前研究表明，免疫检查点抑制剂与放射性药物治疗联合可上调肿瘤相关抗原（包括PD-L1）。放射性药物联合治疗的采用取决于对放射生物学理解的加深和对潜在累积毒性的缓解。在安全性仍受关注的同时，放射性药物治疗也可考虑在疾病更早期使用，此时患者未接受过其他系统性治疗。此外，增加放射性药物疗效的联合策略可能减少所需治疗剂量和周期，从而可能减少短期和长期毒性。