靶向α疗法的临床转化：安全性、剂量学、辐射防护及法规考量

《Seminars in Nuclear Medicine》：Clinical translation of targeted alpha therapy: safety, dosimetry, radiation protection, and regulatory considerations

　　

靶向α疗法（TAT）已从主要处于实验阶段的手段发展为具有临床意义的放射性药物疗法，但不同放射性核素和产品的证据基础存在差异。α粒子兼具高线性能量转移（LET）与仅相当于数个细胞直径的组织射程。这使其能够实现高密度、局部化的能量沉积，但在剂量学、放射性药物生产、质量控制、污染防控、患者管理、废物处置及监管等方面带来了挑战。本综述评估了安全实施临床应用的现有证据，并区分了成熟实践与新兴概念以及各机构自主选择的方案。镭-223具有最坚实的临床和监管基础；锕-225、铅-212、钍-227、砹-211及铋-213类药物则处于不同的研发阶段。本综述特别关注α反冲及子体核素再分布、基于医学内照射剂量委员会（MIRD）的剂量学与微尺度剂量学、与给药途径相关的放射性核素杂质、良好生产规范（GMP）、内污染预防、肾与唾液腺毒性、骨髓风险以及各司法管辖区的监管要求。已纳入专科工作流程的技术——包括定量成像、蒙特卡罗输运模拟和体素剂量学——与仍处于概念验证阶段的自动化技术以及更具展望性的人工智能应用进行了区分。现有证据支持在特定适应证和临床试验中进行审慎监管下的TAT应用，但其常规化应用仍受到放射性核素供应、产品特异性剂量学、器官毒性、生产标准化、长期安全性数据及监管异质性的限制。

引言

靶向α疗法（TAT）利用α发射放射性核素——或作为固有骨亲和性药物，或偶联于肿瘤靶向分子——在微观距离内递送高线性能量转移（LET）辐射。α粒子通常携带数兆电子伏（MeV）的能量，在组织中行进约40–100 μm，产生密集的离子化径迹和聚集性DNA损伤，使细胞难以修复。1, 2, 3, 4, 5 与β发射体相比，α粒子的路径极短，可将剂量限制在仅数个细胞直径范围内。这一特征对于微转移灶、播散性恶性细胞、小肿瘤沉积以及靶向阳性病灶尤为相关，因为这些情况下应尽量减少对邻近组织的照射。1, 2, 3, 4

仅少数放射性核素具备TAT所需的物理、化学和生产特性。重要示例包括α发射放射性核素锕-225（22?Ac）、镭-223（223Ra）、钍-227（22?Th）、砹-211（211At）和铋-213（213Bi），以及铅-212（212Pb）——后者是一种β?发射的体内α发射子体核素发生器（图1）（表1）。这些放射性核素在半衰期、衰变链、光子共发射、化学性质、子体核素、生产途径及可实现的比活度方面差异显著。2, 3, 4, 6, 7, 8 因此，TAT不应被视为单一均质化的治疗模式。这些差异共同影响着放射性药物设计、定量成像、剂量学、质量控制方法、设施要求、污染监测、患者指导及废物管理策略。

TAT各平台的临床证据成熟度差异较大。223Ra氯化物仍然是最成熟的全身性α疗法。在III期ALSYMPCA试验中，它改善了伴有症状性骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的总生存期。9 其应用有产品特异性经验和指南支持。9, 10, 11 22?Ac标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）配体在重度预治疗的mCRPC队列中产生了显著的生化反应和影像学应答，而前瞻性研究正在细化剂量、给药顺序、疗效和毒性。12, 13, 14, 15, 16 212Pb-DOTAMTATE已在生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤（NETs）的早期临床开发中取得进展。17, 18 22?Th抗体偶联物及213Bi标记药物代表临床成熟度较低的平台。19, 20, 21, 22, 23 已批准产品的推荐不能自动适用于研究性药物。

高LET放射生物学同样需要谨慎描述。α照射的生物学效应通常对氧合程度和某些DNA修复机制的依赖性低于低LET辐射，但这并不意味着消除了生物学抵抗或治疗失败。治疗结局仍可能取决于靶向表达的异质性、递送受限、不良药代动力学、病灶几何形态、正常组织摄取、克隆变异、DNA损伤应答通路及肿瘤微环境。未对PSMA靶向α疗法产生应答患者的分子发现进一步挑战了"抵抗机制不存在"的观点。24 TAT可能绕过某些传统放射抵抗机制，但仍受肿瘤生物学和药物递送的制约。

使α粒子在治疗上具有吸引力的特性同时也使临床应用变得复杂。由于其射程极短且完整皮肤具有保护作用，外部α暴露通常有限。而吸入、摄入、伤口污染或沉积于脆弱组织则可能产生重要的内照射剂量。25, 26, 27, 28 许多治疗用α放射性核素还伴有衰变链或发射光子的子体核素，影响外照射剂量、影像、污染控制和废物处理。α反冲可能打断化学键并导致子体核素再分布，而低给药活度和弱可成像发射使活度定量和器官剂量评估困难。6,29, 30, 31, 32, 33, 34 这些是已确立的物理问题，但其实际重要性因产品而异。

本综述的目的是批判性地综合当前关于TAT安全临床实施的证据，重点涵盖放射生物学与剂量学、放射性核素生产与质量控制、辐射防护、临床安全性、监管及废物管理。本综述还强调了影响临床实践的核素特异性差异，区分了成熟证据与新兴方法，并确定了标准化、长期安全性评估和个体化治疗的关键障碍和优先事项（图2）。

节段摘要

物理与放射生物学特性

α粒子是由两个质子和两个中子组成的氦-4原子核。其相对较大的质量和+2电荷使其在穿越物质时发生频繁的库仑相互作用，导致能量快速损失和高LET。典型LET值约为50–230 keV/μm，而β粒子和光子通常为低LET辐射（图3）。1, 2, 3, 4, 5 α粒子在组织中行进数十微米即停止，因此其大部分能量沉积在仅数个细胞直径范围内。这……

放射性核素生产与途径依赖性影响

TAT的临床拓展依赖于对具有足够活度和纯度的放射性核素的可靠获取。22?Ac清楚地说明了这一挑战。历史上，临床使用的22?Ac主要来自22?Th源通过放射性衰变和化学分离获取。Hooijman及其同事估计，对已建立的22?Th派生源的常规洗脱每年仅提供数十吉贝克勒尔（GBq）量级的活度，不足以支撑大规模全球使用。6

暴露途径与优化

TAT中的辐射防护遵循医学辐射实践中广泛使用的正当性和最优化原则，包括在满足国家要求的前提下，将职业和公众暴露控制在合理可行尽量低的水平（ALARA）。26,27,46 主要差异在于暴露途径的相对重要性。完整皮肤有效衰减α粒子，因此外部α照射很少是主要的职业危害。更大的关注点来自……

患者选择与治疗前评估

患者选择必须基于特定放射性药物、靶点和疾病场景的证据。对于223Ra，ALSYMPCA试验在伴有症状性骨转移的mCRPC男性患者中证明了总生存获益，后续指南定义了产品特异性的临床和骨髓考量。9,11,48 这一路径已确立。22?Ac-PSMA疗法的证据成熟度较低，主要通过回顾性系列研究、同情使用及早期前瞻性研究发展而来……

监管、指导与司法管辖区特异性

治疗用放射性药物的监管具有司法管辖区特异性，TAT不应被描述为存在单一全球规则。监管机构涉及多个重叠领域：放射性材料的持有与使用授权、药品的制造或制备、临床试验审批、对工作人员和公众的辐射防护、运输、患者放行、环境排放及放射性废物管理。26,27 适用哪部法律文件可能……

废物管理与环境保护

根据国际原子能机构（IAEA）关于处置前放射性废物管理的指导，废物管理应从放射性核素清单的表征和适用授权开始，而非从"α废物"这一通用标签开始。26,68 废物流可能包括小瓶和注射器、吸附材料、个人防护装备、受污染的锐器、质控样品、一次性管路、患者排泄物、清洁材料以及放射化学生产残余物。根据……

供应、标准化与可扩展性

放射性核素供应仍然是TAT拓展中最明确的限制因素之一。传统的22?Th派生22?Ac生产提供受限的产量，而加速器及基于22?Ra的方法正在开发中以扩大规模。6,7,39,40,42 由于生产技术变化迅速，关于"全球年产能"的固定估计可能很快过时，也可能模糊了研究材料与临床级供应之间的区别。一个更持久的结论是当前……

结论

靶向α疗法已在特定场景下确立了临床价值，并在更广范围内具有相当大的潜力，但证据在不同放射性核素、载体和适应证之间的成熟度并不均等。其核心优势——在微观距离上的高LET能量沉积——同时也带来了定量剂量学、子体核素行为、污染防控、生产和长期正常器官毒性等方面的独特困难。产品特异性的证据和风险……

CRediT作者贡献声明

Narges Jokar：原稿撰写、方法学、调查研究、数据整理。Ali Pashazadeh：原稿撰写、方法学、调查研究。Malik E Juweid：审阅与编辑。Atena Najdian：可视化、验证。Esmail Jafari：验证、数据整理。Felix M. Mottaghy：审阅与编辑、验证。Majid Assadi：监督、方法学、概念构思。Mike M. Sathekge：审阅与编辑、验证。

利益冲突声明

作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能影响本论文所报告的工作。

Narges Jokar | Ali Pashazadeh | Malik E Juweid | Atena Najdian | Esmail Jafari | Felix M. Mottaghy | Majid Assadi | Mike M. Sathekge