多发性骨髓瘤的免疫治疗：分子机制、当前临床策略、耐药性及未来展望

《Seminars in Oncology》：Immunotherapy in Multiple Myeloma: Molecular Mechanisms, Current Clinical Strategies, Resistance, and Future Perspectives

　　

摘要

背景：免疫疗法通过靶向激活免疫系统，为多发性骨髓瘤（MM）的治疗带来了革命性变化，提供了持久的临床反应。然而，由于免疫逃逸、抗原丢失、T 细胞耗竭以及骨髓微环境的免疫抑制性，疾病复发仍然常见，这凸显了对持续治疗创新的迫切需求。

目的：本综述全面概述了分子机制、当前的免疫治疗策略、耐药途径以及塑造 MM 管理的未来方向。

方法：使用 PubMed、Scopus 和 Web of Science 进行了全面的叙述性综述，以识别相关的英文出版物，包括原创研究、临床试验、系统综述、荟萃分析和里程碑文章。对证据进行了关键的综合分析，重点在于分子机制、临床疗效、生物标志物、治疗耐药性和新兴治疗策略。

结果：主要免疫治疗模式，包括单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体、CAR-T 细胞疗法、疫苗和基于 NK 细胞的方法，已显著改善了复发或难治性 MM 患者的预后。B 细胞成熟抗原导向疗法显示出特别高的缓解率，而新兴靶点如 GPRC5D 和 FcRH5 正在扩展治疗选择。然而，肿瘤异质性、抗原调节、免疫功能障碍和治疗相关毒性限制了治疗的持久性。新兴策略——包括多抗原靶向、合理的联合方案、优化的治疗顺序、生物标志物指导的患者选择以及真实世界和健康经济学证据的整合——可能进一步改善长期预后。

结论：免疫疗法从根本上重塑了 MM 的管理，但持久的疾病控制仍然是一个主要挑战。精准免疫疗法、下一代细胞工程、预测性生物标志物和个性化联合策略的进展有望克服耐药性，延长缓解期，并建立更有效和可持续的治疗范式。

引言

多发性骨髓瘤（MM）是一种血液恶性肿瘤，其特征是恶性浆细胞在骨髓内克隆扩增以及单克隆免疫球蛋白的产生。尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、单克隆抗体和自体干细胞移植使生存率取得了实质性提高，但 MM 仍代表一个主要的临床挑战，因为该疾病在很大程度上仍无法治愈，且大多数患者最终会出现复发。连续复发通常伴随着治疗耐药性增加、累积毒性以及治疗选项减少，特别是在具有高风险或多次难治性疾病的患者中。这些局限性为能够产生更深、更持久疾病控制的治疗策略提供了强有力的依据，其机制不同于常规的抗骨髓瘤治疗 [1]。MM 的治疗管理已从传统化疗发展到多药策略，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、皮质类固醇以及符合条件患者的自体干细胞移植。这些方法显著改善了缓解深度、无进展生存期和总生存期，而新型靶向药物进一步扩展了复发疾病的治疗选择。然而，传统和靶向疗法很少能根除所有恶性克隆，并且随着耐药性、克隆演变、累积毒性和患者健康状况下降的出现，治疗疗效通常在连续复发中降低。这些局限性为基于免疫的方法创造了强有力的依据，这些方法可以通过不同于直接细胞毒性或细胞内途径靶向疗法的机制来识别和消除恶性浆细胞 [2]。

免疫疗法（IMT）已成为多发性骨髓瘤（MM）治疗格局的核心组成部分，从根本上改变了治疗策略并改善了许多患者的预后。尽管取得了这些进展，但持久的疾病控制仍然具有挑战性，特别是对于具有可测量残留病（MRD）阳性状态、高风险细胞遗传学异常或复发/难治性疾病（R/R）的患者。免疫治疗剂的漫长且严格的开发路径反映了免疫调节的复杂性以及在不最小化免疫相关毒性的同时实现强效抗肿瘤活性的需求 [3]。当前 FDA 批准和处于研发阶段的免疫疗法强调了恢复有效的 T 细胞功能、增强自然杀伤（NK）细胞细胞毒性以及逆转免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的重要性。未来的转化研究应优先考虑鉴定新的 MM 特异性抗原，开发稳健的预测性生物标志物，以及优化 engineered T 细胞和 NK 细胞平台。下一代嵌合抗原受体（CAR）技术的进展，结合通过生物标志物驱动的适应性临床试验在 MRD 阳性和生物学高风险患者中更早实施细胞疗法，可能改善临床反应的持久性并降低疾病复发的可能性 [4]。

MM 中 IMT 的主要目标是利用并加强患者的免疫系统来识别和消除恶性浆细胞，同时重建免疫稳态。这一目标推动了多种治疗模式的发展，包括单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体、免疫检查点抑制剂（ICIs）、癌症疫苗和过继细胞疗法 [5]。这些方法利用了免疫识别的卓越特异性来选择性靶向 MM 细胞；然而，过度或失调的免疫激活可能导致具有临床意义的毒性，包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征和免疫介导的炎症并发症。尽管基于免疫的治疗取得了重大进展，但治疗反应、耐药和免疫逃逸的机制仍未被完全理解 [6]。继续研究恶性浆细胞与骨髓微环境中多种免疫细胞群之间的相互作用，对于设计更有效、更安全且个性化的 MM 患者免疫治疗策略可能至关重要。

尽管几篇最近的综述总结了 MM 中的个别免疫治疗模式，但一个日益重要的临床问题不仅仅是有哪些免疫导向疗法可用，而是为什么最初有效的疗法会失败以及失败的生物学基础应如何影响后续治疗。因此，本综述采用了一种以耐药为中心的框架，将当前免疫疗法的临床表现与抗原丢失或调节、T 细胞耗竭和衰老、免疫功能受损以及骨髓微环境的重塑联系起来。特别关注了 T 细胞重定向疗法的顺序，包括先前靶点暴露的后果以及 BCMA 导向和非 BCMA 导向策略之间切换的理由。通过将耐药机制与生物标志物、治疗顺序以及下一代 CAR、多特异性抗体和替代靶点方法相结合，本综述旨在超越基于模式的描述，转向一个基于机制的治疗决策和未来开发框架。

如图 1 所示，MM 起源于终末分化的 B 谱系细胞，其特征是恶性浆细胞在骨髓内积聚。这些克隆浆细胞产生单克隆免疫球蛋白，导致疾病的特征性临床表现。在骨髓 MM 微环境中产生多种其他因子，在疾病发病机制中起重要作用。骨髓瘤浆细胞改变了骨髓中的支持细胞壁龛，使该解剖位置不利于有效的免疫监视 [7]。然而，基本完整的免疫反应有能力通过各种方式控制疾病，尽管随着时间的推移，通过与微环境的相互作用逐渐被破坏。尽管获得了一种看似静止的疾病状态，但残留疾病依然存在，并且仍然易于被免疫识别和消除 [8]。

浆细胞 MM 细胞表现出几种异常特征，凸显了其逃避免疫识别的潜力。在骨髓内，恶性浆细胞建立了一个免疫抑制性微环境，改变了基质和骨骼结构，并逐渐损害了有效的免疫监视。在免疫反应本身中，肿瘤特异性 T 细胞仍然保持功能能力。然而，它们居住在一个不利的微环境中，并且需要使肿瘤在免疫学上可见，然后才能通过检查点阻断释放其活性 [9]。检查肿瘤演变过程，并了解正常免疫细胞的免疫监视功能，为塑造未来的免疫治疗干预提供了关键见解。

章节片段

方法

本叙述性综述是通过 PubMed、Scopus 和 Web of Science 的结构化文献检索开发的。检索覆盖了 2015 年至 2026 年中的出版物，必要时还纳入了其他开创性研究以提供机制或历史背景。检索术语围绕四个主要领域组织：MM；治疗平台；耐药机制；以及生物标志物或治疗选择。代表性的布尔组合包括（“多发性骨髓瘤”或“浆细胞

支撑 MM 中免疫疗法的分子机制

对 MM 免疫生物学的综合理解为基础，为免疫治疗策略的开发和优化奠定了基础。本综述首先概述了驱动 MM 进展的分子和细胞机制，突出了疾病特异性抗原、细胞内信号通路以及骨髓免疫微环境内的复杂相互作用。特别关注基于其表达谱的治疗相关靶点，

免疫疗法中的治疗模式

治疗格局包括多种模式，但它们都具有利用免疫系统对抗 MM 的共同目标。这里首先考察 T 细胞导向疗法，因为就治疗原则和靶点而言，这是最广泛的类别。MM 的 IMT 包括几种机制上不同的治疗平台。这些包括 T 细胞导向方法，包括 CAR-T 细胞和 T 细胞重定向 BsAbs；传统单克隆抗体和 ADCs；疫苗和 DC 基于

当前临床格局

IMT 从根本上重塑了 MM 的治疗格局，过去十年取得的进展转化为多种获批疗法和一个快速扩展的临床开发管线。包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物、CAR-T 细胞疗法和新兴的基于免疫的策略在内的广泛免疫治疗平台，已在疾病的不同阶段显示出显著的临床活性。以下

免疫疗法的耐药机制

在过去十年中，IMT 改变了 MM 的治疗格局，其中 T 细胞导向策略成为改善临床结果的主要驱动力。包括 CAR-T 细胞疗法和双特异性抗体在内的方法通过重定向 T 细胞免疫对抗恶性浆细胞，显示出卓越的疗效，导致复发/难治性疾病中出现深度且在部分患者中出现持久的缓解。相比之下，虽然免疫检查点通路在生物学上贡献了

生物标志物与患者选择

识别稳健的预测性和药效学生物标志物对于优化 MM 的 IMT 至关重要。生物标志物指导的患者分层可以提高治疗获益的可能性，最小化治疗相关毒性，并通过识别最可能对特定免疫治疗策略产生反应的个人来改善长期临床预后 [123]。同时，标准化的制造工艺和协调一致的临床方案可能会通过以下方面得到加强：

未来展望与研究方向

MM 中 IMT 的未来发展应由限制当前疗法持久性的生物学机制指导，同时认识到支持个别策略的证据成熟度存在重大差异。临床验证的 T 细胞重定向疗法和新兴的前瞻性证据支持持续优化治疗时机、靶点选择和顺序。相比之下，多抗原和逻辑门控 CAR 构建体、engineered 细胞产品与

结论

IMT 从根本上改变了 MM 的治疗范式，将治疗从传统的细胞毒性和抗增殖方法转向利用和重编程宿主免疫系统的策略。单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体和 CAR-T 细胞疗法的临床成功表明，即使是在经过大量预处理或复发/难治性疾病患者中，也可以实现持久的免疫介导疾病控制。

声明

数据可用性：不适用。本综述未生成或分析新数据集。

伦理批准：不适用。本文是一篇叙述性综述，不涉及涉及人类参与者或动物的原始研究。

参与同意：不适用。

出版同意：作者同意发表本研究。

资金：本文未收到任何资金。

利益冲突：作者声明他没有已知的竞争性财务

写作过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明

在准备本作品过程中，作者使用了 ChatGPT (OpenAI) 以提高可读性和语言质量。在使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容承担全部责任。

CRediT 作者贡献声明

Yasser Fakri Mustafa: 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法论，调查，资金获取，正式分析，数据整理，概念化。

竞争利益声明

作者声明他没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

Yasser Fakri Mustafa