《Toxicology Reports》：Cord blood lipid mediator profiles associated with maternal passive smoking during pregnancy
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背景：孕期被动吸烟（passive smoking, PS）仍是一种常见的环境暴露，与不良围产结局相关。然而，其对胎儿脂质介质谱的影响尚未被充分表征。
目的：探讨孕期母体被动吸烟暴露是否与足月新生儿脐带血脂质介质谱的改变相关。
方法：研究人员回顾性分析了56例
背景：孕期被动吸烟（passive smoking, PS）仍是一种常见的环境暴露，与不良围产结局相关。然而，其对胎儿脂质介质谱的影响尚未被充分表征。
目的：探讨孕期母体被动吸烟暴露是否与足月新生儿脐带血脂质介质谱的改变相关。
方法：研究人员回顾性分析了56例足月新生儿的脐带血样本，其中17例出生于有记录的被动吸烟暴露的母体，39例出生于无被动吸烟暴露的母体。采用液相色谱-串联质谱法（liquid chromatography–tandem mass spectrometry, LC–MS/MS）进行靶向脂质介质谱分析。进行了正交偏最小二乘判别分析（orthogonal partial least squares discriminant analysis, OPLS-DA）、经Benjamini–Hochberg错误发现率校正的单变量分析、受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析及探索性多元线性回归分析。
结果：4种脂质介质在两组间显示出名义差异，被动吸烟暴露组中14,15-LTE?、血小板活化因子（platelet-activating factor, PAF）和13-HpODE水平较高，而油酰乙醇酰胺（oleoylethanolamide, OEA）水平较低。然而，经多重比较校正后均无统计学显著性。OEA随后在事后探索性多元分析中进行了评估，在校正母体孕前体质指数（body mass index, BMI）和糖尿病后，其仍与母体被动吸烟暴露相关。
结论：这项探索性研究确定了若干与母体被动吸烟暴露相关的候选脐带血脂质介质信号，尽管经多重比较校正后均无统计学显著性。这些发现具有假设生成性质，但提示涉及炎症和代谢信号的脂质介质通路可能值得在产前烟草烟雾暴露方面进一步研究。
一、研究背景与研究目的
孕期被动吸烟是全球范围内持续存在的重大公共卫生问题。尽管许多高收入国家的吸烟率有所下降，但全球仍有相当比例的孕妇在家庭、工作场所和公共场所不可避免地暴露于环境烟草烟雾。荟萃分析估计，30%至60%的不吸烟孕妇存在不同程度的被动吸烟暴露，低收入和中等收入国家的暴露率更高。孕期被动吸烟与胎儿生长受限、低出生体重及早产等不良围产结局相关，且可能使子代在后期生活中易患哮喘、神经发育障碍和代谢功能障碍。
脂质介质包括类花生酸类、血小板活化因子和内源性大麻素相关分子，是胎儿期炎症、血管功能和免疫发育的关键调节因子。实验研究表明，烟草烟雾暴露可扰乱脂质信号通路，并改变参与炎症和发育过程的酶、受体及神经营养因子的表达。然而，关于人类新生儿被动吸烟暴露与脂质介质谱关系的数据仍然有限。脐带血为直接评估出生时胎儿生化环境提供了独特机会，全面分析脐带血脂质介质谱可能揭示产前环境暴露如何影响胎儿发育过程中的炎症和代谢信号通路。基于此，研究人员开展了一项探索性研究，旨在鉴定与产前环境烟草烟雾暴露相关的候选脂质介质，并探讨胎儿发育过程中对母体被动吸烟的生物学反应。
二、研究设计与主要结论
该研究在日本大分大学医院开展，为回顾性观察性研究。研究纳入2020年4月至2024年7月期间入住新生儿重症监护室或成长监护室的足月新生儿，排除早产儿、重大先天畸形、宫内感染、母体主动吸烟等病例。最终队列包括56例足月新生儿，其中17例暴露于母体被动吸烟，39例未暴露。母体被动吸烟暴露由助产士在分娩前后通过直接询问常规评估。研究人员采用液相色谱-串联质谱法对脐带血血清样本进行靶向脂质介质谱分析，并通过正交偏最小二乘判别分析、单变量分析、受试者工作特征曲线分析和探索性多元线性回归分析进行数据处理。
研究结果显示，4种脂质介质在两组间存在名义差异：被动吸烟暴露组中14,15-LTE?、血小板活化因子和13-HpODE水平较高，而油酰乙醇酰胺水平较低。然而，经Benjamini-Hochberg错误发现率校正后均无统计学显著性。油酰乙醇酰胺在事后探索性多元分析中，在校正母体孕前体质指数和糖尿病后仍与被动吸烟暴露相关。该研究的意义在于确定了若干候选脂质介质信号，提示涉及炎症和代谢信号的脂质介质通路可能值得在产前烟草烟雾暴露方面进一步研究，但所有发现均需在更大规模的前瞻性队列中验证。
三、主要关键技术方法
研究人员使用了以下关键技术方法：第一，基于液相色谱-串联质谱法的靶向脂质介质谱分析平台，采用岛津LCMS-8040三重四极杆质谱仪及脂质介质方法包，在多重事件监测模式下分析215种脂质介质，以原始峰面积评估各介质丰度；第二，正交偏最小二乘判别分析用于整体脂质介质谱的探索性多元分析，通过变量重要性投影分数识别贡献较大的脂质介质；第三，Mann-Whitney U检验结合Benjamini-Hochberg错误发现率校正进行单变量比较；第四，受试者工作特征曲线分析评估候选介质的区分能力；第五，探索性多元线性回归分析用于校正潜在混杂因素。样本来源为日本大分大学医院新生儿重症监护室或成长监护室收治的足月新生儿脐带血。
四、研究结果
- 1.
围产期特征
共纳入56例足月新生儿，其中被动吸烟暴露组17例，未暴露组39例。两组在胎龄、出生体重、出生身长、头围及出生后常规实验室参数方面均无显著差异。暴露组1分钟Apgar评分略高于未暴露组，但5分钟Apgar评分和脐动脉pH值无显著差异。母体和新生儿其他背景特征在两组间基本可比。
- 2.
脂质介质谱的多元分析
正交偏最小二乘判别分析作为整体脂质介质谱的探索性分析，得分图显示两组间存在视觉分离，但模型R2Y为0.710，预测能力极低，置换检验未支持模型性能的统计学显著性。因此，正交偏最小二乘判别分析结果不被视为两组间可靠区分的证据。
- 3.
差异脂质介质的鉴定
在正交偏最小二乘判别分析识别的28个变量重要性投影分数大于1的候选脂质介质中，4种在Mann-Whitney U检验中显示出名义差异。与未暴露组相比，暴露组14,15-LTE?、血小板活化因子和13-HpODE水平较高，而油酰乙醇酰胺水平较低。然而，经Benjamini-Hochberg校正后均无统计学显著性。敏感性分析中，46种在至少80%样本中检出的脂质介质中，油酰乙醇酰胺原始p值最低但仍未通过校正。
- 4.
候选脂质介质的探索性ROC和多元分析
受试者工作特征曲线分析显示，油酰乙醇酰胺的曲线下面积为0.704，高于其他三种候选介质。基于此，油酰乙醇酰胺被选入事后探索性多元线性回归分析。在校正母体孕前体质指数和母体糖尿病后，母体被动吸烟暴露仍与较低的脐带血油酰乙醇酰胺峰面积相关。在每胎保留一名新生儿的敏感性分析中，油酰乙醇酰胺仍保持名义显著差异。
五、讨论与结论
在讨论部分，研究人员指出既往代谢组学研究支持产前烟草烟雾暴露与新生儿脂质代谢改变相关的可能性，但具体代谢物因研究而异。14,15-LTE?、血小板活化因子和13-HpODE均与炎症信号通路相关，但检出率低，应谨慎解读。油酰乙醇酰胺是唯一在暴露组中水平较低的候选介质，其具有抗炎、抗氧化和代谢调节功能，实验研究提示香烟烟雾暴露可能影响内源性大麻素相关脂质信号通路。研究人员同时指出多项局限性，包括多重比较校正后无统计学显著性、样本量较小、暴露评估依赖自我报告、缺乏生化验证、未使用内标归一化及绝对浓度未测定等。
研究结论为：这项探索性研究在入住新生儿重症监护室或成长监护室的足月新生儿临床队列中，确定了若干与母体被动吸烟暴露相关的候选脐带血脂质介质信号，尽管经多重比较校正后均无统计学显著性。包括油酰乙醇酰胺在内的探索性观察结果应被视为假设生成性质，需要在采用客观烟草烟雾暴露评估的更大规模前瞻性队列中加以验证。
