口服尼古丁袋（ONPs）相较可燃卷烟的风险降低：基于分析化学、毒理学、行为学和临床证据的多步骤科学评估

《Toxicology Reports》：Scientific assessment of oral nicotine pouches and associated risk reduction in comparison to combustible cigarettes

　　

口服尼古丁袋（oral nicotine pouches, ONPs）是一类相对较新的产品，在结构和功能上与瑞典式鼻烟（Swedish snus）相似；后者是瑞典流行的一种口服烟草产品，数十年流行病学研究显示其健康风险显著低于吸烟卷烟。若吸烟者完全转换，ONPs可能相对于传统卷烟为用户提供降低的健康风险。确认这一潜力需要证据权重方法，分析化学、毒理学、行为学和临床研究数据，并与具有长期流行病学证据的产品比较。研究人员使用既定科学框架，评估了在美国以外销售的 Velo ONPs，并与 snus 以及相关情况下药物级尼古丁替代疗法（nicotine replacement therapy, NRT）产品进行比较。化学研究发现，ONPs中毒物较少，水平低于卷烟烟气和 snus，且通常与 NRT 产品水平相似。体外毒理学研究在 ONP 提取物中几乎未发现致突变性或遗传毒性证据，生物学活性通常低于 snus 提取物。ONP 每日消费模式总体与瑞典式 snus 相似。临床研究显示，ONPs 的尼古丁摄取曲线不同于卷烟烟气，而更像 snus 和 NRT 含片。ONP 使用者对主要毒物的暴露生物标志物（biomarkers of exposure, BoE）更接近既往吸烟者和从不吸烟者，而非当前吸烟者，并具有有利的潜在危害生物标志物（biomarkers of potential harm, BoPH）。总体而言，证据支持 ONPs 的健康风险与瑞典式 snus 产品相似或更低，并显著低于吸烟卷烟。

烟草和尼古丁使用历史悠久，尼古丁具有生理依赖性并产生刺激与放松的双相效应。20世纪50年代研究确认卷烟吸烟与肺癌高度相关，后续研究显示其与多种疾病相关；尽管各国采取控烟措施，吸烟仍在多数国家常见。降低卷烟危害的努力未成功，主要因烟草燃烧产生复杂烟雾，涉及多种毒物和直接吸入刺激物。瑞典的经验表明，卷烟吸烟显著被瑞典式鼻烟（Swedish snus）替代后，男性肺癌率低于其他相似欧洲国家。风险连续体（risk continuum）概念认为不同烟草和尼古丁产品风险不同，卷烟最高，NRT最低。ONPs是相对新产品，设计和使用类似 snus，但缺乏长期流行病学数据，因此需要证据权重评估。研究人员基于既定科学框架，评估 Velo ONPs 在化学、毒理、行为和临床层面是否较可燃卷烟显著降低风险，并与 snus、NRT 比较。总体结论是，完全转换的吸烟者使用 ONPs 可能获得类似或低于 Swedish snus、显著低于卷烟的健康风险。

为开展研究，研究人员采用多种关键技术方法：分析化学以靶向26种和半靶向132种成分分析 ONPs、snus 和 NRT，使用 LC-MS、LC-MS/MS、ICP-MS 和 headspace GC-MS；体外毒理学采用 OECD 遗传毒性试验、Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验（Mouse Lymphoma Assay, MLA）、中性红摄取（Neutral Red Uptake, NRU）、实时细胞分析（Real Time Cell Analysis, RTCA）、ToxTracker? 及 HGF、H292 等细胞模型；行为学研究采用欧洲四国在线横断面调查、瑞典和丹麦纵向季度面板调查及临床内问卷与残余尼古丁分析；临床研究采用随机开放标签或对照交叉设计进行静脉血药代动力学（pharmacokinetics, PK）采样；BoE/BoPH 研究为瑞典和丹麦195名成人横断面队列，包括97名独占 ONP 用户、30名当前吸烟者、29名既往吸烟者和39名从不吸烟者，使用惯常产品。测试产品包括 Velo ONPs、其他商业 ONPs、商业和参考 snus、NRT 及参考卷烟。

3.1 分析化学研究（Analytical chemical studies）：Azzopardi et al. 对26种成分、Hadley et al. 对132种成分进行分析，比较 ONPs、snus 和 NRT。结果显示 ONPs 中毒物种类更少、水平一般低于卷烟烟气和 snus，部分与 NRT 相似；多数 ONPs 符合 GothiaTek? 标准，TobReg9 中多数毒物较卷烟烟气低约98.7%–99.9%。与 snus 相比，ONPs 中 NNK 约低99.3%，NNN 约低99.9%，甲醛约低16.6%，但丙烯醛约高17.1%。

3.2 体外毒理学（In vitro toxicology）：Bishop et al.、East et al.、Yu et al. 和 Smart et al. 的研究显示，ONP 提取物生物学活性远低于卷烟烟气，通常低于或等于 snus 提取物，几乎未见细胞毒性、致突变性或遗传毒性。ToxTracker? 中少数阳性仅见于最高浓度或 S9 代谢条件，炎症和信号标志物诱导很小。研究人员强调，孤立体外阳性应置于证据权重框架解释，不能直接等同于癌症风险。

3.3 行为学研究（Behavioural studies）：多项在线和临床内研究显示，ONP 使用频率和口含时间总体类似 Swedish snus。平均每日消费约8–12袋，口含时间约5–30分钟，瑞典使用者常更长。不同国家和产品存在差异，但现有数据未提示这些差异会负面改变健康风险。

3.4 临床研究（Clinical studies）
3.4.1 尼古丁药代动力学研究（Nicotine pharmacokinetic studies）：四项 PK 研究显示，ONP 的尼古丁吸收曲线不同于卷烟，更接近 snus 和 NRT 含片。ONP 主要经口腔黏膜吸收，未见胃肠吸收第二峰。最大血浆浓度（C_max）和曲线下面积（AUC）随尼古丁强度和口含时间增加，但不一定线性；口味影响较小。产品喜好和再次使用意愿在高尼古丁 ONP 中更高，但总体低于卷烟。
3.5 b. 暴露生物标志物和潜在危害生物标志物临床研究（Clinical study of biomarkers of exposure and biomarkers of potential harm）：Azzopardi et al. 的瑞典和丹麦横断面研究显示，除总尼古丁当量外，ONP 用户多种 BoE 显著低于当前吸烟者，水平接近从不吸烟者；总 NNAL、碳氧血红蛋白（COHb）、白细胞计数（WBC）、呼出气一氧化氮分数（FeNO）和11-脱氢血栓素B₂（11-dTX B₂）等呈有利方向。部分 BoPH 如8-Epi-PGF_2α Type III、高密度脂蛋白（HDL）和可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）未见显著差异。该研究为横断面设计，不能确立因果关系。
3.6 桥接潜力（Potential for Bridging）：研究人员认为，Velo ONPs 与 Swedish snus 在设计和功能上相似，支持将 Swedish snus 的长期流行病学证据桥接到 ONP 风险分析。现有 ONP 变体在尼古丁强度、口味和厂家方面未显示风险分化；ONP 口味在使用中保持完整，且行业标准如 BSI PAS 8877:2022、SIS/TS 72:2024 和 CORESTA 技术指南提供质量与毒物控制框架。
3.7 烟草危害降低的潜在机会（Potential opportunities for Tobacco Harm Reduction）：最大机会在于促使卷烟吸烟者完全转换。吸入型替代品可快速递送尼古丁，可能有助于部分吸烟者转换，而口腔产品使用历史较低的国家可能需要公共健康支持和教育。

4 讨论（Discussion）：ONPs 的评估比加热烟草和电子烟更直接，因为其有明确比较物 Swedish snus 和短期比较物 NRT。大量流行病学证据显示，瑞典式鼻烟与卷烟相比在肺癌、口腔癌、呼吸疾病和心血管结局方面风险显著较低，完全转换者疾病风险降低类似戒烟。行为学和 PK 数据共同表明，ONPs 与 snus 类似，均经口腔黏膜递送尼古丁。BoE 数据最强支持独占 ONP 用户暴露降低；BoPH 方向一致，但横断面局限使其需纵向转换研究加强。Campbell et al. 的试点显示，无戒烟意图的吸烟者使用 ONP 后卷烟消费下降；Back et al.、Millar-Holt et al.、Yu et al.、Kanobe et al.、Lunell et al. 和 Rensch et al. 等外部数据与上述结论方向一致。

5 结论（Conclusions）：对 Velo ONPs 系列研究的综合包括行为学、化学、毒理学和临床研究。对该系列工作的回顾支持如下结论：对于完全转换的吸烟者，Velo ONPs 提供降低的风险。这样，与长期卷烟吸烟者相比，这些个体最可能大幅降低对致癌物、致突变物和生殖毒物的暴露。在解释 ONPs 作为烟草危害降低（tobacco harm reduction, THR）一部分时，更广泛的公共卫生考虑也很重要。尽管这些产品可为原本会继续吸烟的成年吸烟者提供有科学依据的无烟替代品，但其潜在人群水平获益取决于负责任的、以成人为中心的获取和沟通、控制措施（产品标准、营销、年龄限制等）、稳健监管和相称保障，以尽量减少非吸烟者和青少年非预期使用。虽然 ONPs 是相对新产品，其基本设计、使用方式和上述多步骤毒理学评估方法获得的证据表明，其呈现未知健康风险的可能性较低。尽管如此，ONPs 证据基础仍在发展。2026年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予20种 ZYN ONPs 改良风险烟草产品（Modified Risk Tobacco Product, MRTP；原文 MRTPA）命令，允许传播如下信息：完全用这些产品替代卷烟与若干主要吸烟相关疾病风险降低相关（US Food and Drug Administration, 2026）。该决定得到包括分析化学、生物标志物和临床证据在内的证据体支持，并与此处用于 ONPs 的框架广泛一致。此外，该评估还基于 ONPs 与 Swedish snus 产品在设计和功能上的相似性，并支持将 Swedish snus 流行病学数据桥接到 ONP 风险分析。那些 Swedish snus 流行病学数据证明，与卷烟吸烟相比风险显著降低。结合 Velo ONPs 与比较用 Swedish snus 相比观察到的较低毒物含量和排放，这些发现支持如下结论：与 Velo ONPs 相关的健康风险不太可能超过使用 Swedish snus 所带来者。