GPR84通过cAMP-CREB信号级联介导缺血性中风血脑屏障损伤及其潜在治疗靶点价值

《Translational Psychiatry》：GPR84 exacerbates blood-brain barrier disruption after ischemic stroke via cAMP/CREB-dependent tight junction suppression

　　血脑屏障的损伤是缺血性中风病理中的一个关键事件，但具体涉及的炎症介质尚未被完全阐明。我们假设炎症性G蛋白偶联受体GPR84在驱动这一过程中发挥作用。小鼠实验性脑缺血引发了皮层GPR84表达的显著增加。在人脑微血管内皮细胞中，经氧-葡萄糖剥夺与复氧处理后同样观察到相应的上调。缺乏*Gpr84*基因的小鼠在缺血损伤后表现出显著的Protective表型，表现为组织梗死范围小、脑肿胀减轻、神经功能评估表现更佳以及血管渗漏显著减少。神经血管单元处结构蛋白Claudin-5和ZO-1的保留显而易见。将选择性GPR84激动剂应用于内皮单层细胞可重现屏障功能衰竭，而共同给予可透过细胞的cAMP类似物可消除此效应。沉默GPR84表达可赋予对屏障功能障碍的抵抗力，并与转录因子CREB磷酸化的维持有关。本研究阐明了一条细胞自主性的GPR84-cAMP-CREB信号级联，该级联直接损害脑内皮屏障功能。GPR84在神经血管单元内免疫细胞上的表达在体内的综合作用仍有待阐明。这些结果表明GPR84可作为屏障保护策略的候选机制靶点。