整合计算辅助方法从天然产物数据库鉴定SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂先导化合物Lig14

《Scientific Reports》：Identification of a natural product inhibitor of SARS-CoV-2 Mpro through integrated virtual screening, DFT, and molecular dynamics simulations

　　

摘要

疫苗抵抗性 SARS-CoV-2 变异株的出现，要求开发针对保守病毒蛋白（如主蛋白酶（M^pro））的新型抗病毒药物。为了加速药物发现，整合不同计算工具的计算机辅助药物设计（CADD）方法已被用于药物候选物的鉴定。基于计算分析，本研究旨在通过结合虚拟筛选、密度泛函理论（DFT）计算和分子动力学（MD）模拟，从天然产物数据库中鉴定潜在的 M^pro 抑制剂。从 ZINC15 天然产物数据库的 224,205 个分子中，N-[[(2R,3S,4R,5S)-5-(2-苯氨基 -2-氧乙基)-3,4-二羟基四氢呋喃 -2-基]甲基]-4-甲氧基苯甲酰胺（Lig14）成为针对 SARS-CoV-2 M^pro 的一个前景候选物。其结合能为 ?8.2 kcal/mol（帕克斯洛维为 ?7.6 kcal/mol）。其偶极矩为 12.70 D，HOMO/LUMO 能隙为 123.00 kJ/mol。MD 模拟显示持续稳定的接触面积干涉约为 360 ?²。结合自由能（MM-GBSA）为 ?31.82 ± 6.64 kcal/mol，表明结合合理。此外，MD 分析还显示在 M^pro 活性位点内具有强烈的次扩散运动（α = 0.49）和 35.2 ? 的限制，展示了竞争性抑制剂特有的持续结合相互作用。炼金术自由能微扰计算通过四种方法给出了水中的溶剂化自由能（ΔG_solv）（?41.22 至 ?40.70 kJ/mol），表明其具有溶解性。C145Y 以及 G143S、G143D、G143N 和 E166K 中与 C145 形成的 π-硫键可能会破坏与 H41 的催化偶极形成，从而可能损害酶功能。通过整合计算方案，我们鉴定出 Lig14 是抑制 SARS-CoV-2 M^pro 的一个有前景的先导化合物。虽然这些计算机模拟方法在初始筛选中具有高度可信度，但其固有局限性需要随后的实验研究来验证这些发现。