持续神经元兴奋驱动分阶段转录重塑：从时序模块到调控状态转换的关联

《Scientific Reports》：Optogenetic modeling of wake-like transcriptional progression in human SH-SY5Y neuronal cells

　　

摘要

睡眠剥夺会在大脑中引发广泛的转录重塑，但这一反应在多大程度上源于持续的神经元兴奋，而非系统性混杂因素，目前尚不清楚。本研究建立了一个还原论人类神经元模型，以分离持续去极化的细胞自主效应。对 SH-SY5Y 细胞进行光遗传学刺激可产生受控的钙离子内流，并显著诱导活动依赖性基因的表达，从而实现了对兴奋历史的精确操控。时间分辨 RNA 测序结果显示，持续兴奋将转录应答划分为离散的时间模块，包括早期、中期和晚期峰值型、持续型、双相型以及抑制型模式，每种模式均具有独特的功能特征。在通路水平上，这些模块组合为顺序性的转录状态，并在刺激与恢复过程中呈方向性演变。状态转换具有不对称性，表明这是一种兴奋史依赖的重构，而非简单的逆转。跨数据集比较发现，所定义的时间模块与体内睡眠剥夺特征之间存在选择性一致性。综上，这些发现表明，持续的神经元兴奋本身即可驱动分阶段的、类似觉醒的转录进程，从而将基因水平的时序动态与更高层次的调控状态联系起来。