CDK4/6抑制剂联合整合应激反应抑制剂通过促进细胞衰老增强抗肿瘤疗效

《Nature Communications》：Perk mediates tumor cell fate and therapeutic outcome in response to CDK4/6 inhibition

　　

摘要

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）失调发生在癌症中，并可通过CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）（包括哌柏西利）进行靶向治疗。CDK4/6i可诱导细胞静止（可逆），而在长期暴露后会转变为细胞衰老（不可逆）。阐明指导这一转变的程序对于克服CDK4/6i耐药性和提高CDK4/6抑制剂的疗效至关重要。我们证明CDK4/6i主要激活PERK，PERK是未折叠蛋白反应（UPR）和整合应激反应（ISR）之间共用的激酶。抑制PERK并联合使用CDK4/6i会损害UPR/ISR适应性信号传导，促使细胞早期进入衰老状态。早期衰老承诺表现为衰老标志物的加速积累、视网膜母细胞瘤蛋白（RB）的去磷酸化以及衰老特异性基因谱的激活。CDK4/6i与ISRIB（整合应激反应抑制剂）联合治疗通过增加细胞衰老和免疫细胞监视，比单药更有效地抑制肿瘤生长。本研究凸显了CDK4/6i联合ISRIB作为针对CDK4/6-RB1通路完整的一系列癌症的潜在治疗方案。