《Pharmaceutics》：Co-Occurrence Patterns of Symptom and Functional Burden Associated with Tofacitinib and Upadacitinib: A Multidimensional Analysis of Spontaneous Reports in Rheumatoid Arthritis
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专业摘要翻译
背景/目的： 药物警戒研究通常将不良事件作为孤立的药物–事件对进行评估，可能忽视同一病例中同时报告的症状和功能损害。研究人员调查了类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）患者中托法替布（tofacitinib）和乌帕替尼（
专业摘要翻译
背景/目的： 药物警戒研究通常将不良事件作为孤立的药物–事件对进行评估，可能忽视同一病例中同时报告的症状和功能损害。研究人员调查了类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）患者中托法替布（tofacitinib）和乌帕替尼（upadacitinib）的共同报告不良事件模式。方法： 纳入2004年至2025年间提交的FAERS报告，要求托法替布或乌帕替尼被记录为RA的主要可疑药物。将不相称性分析（disproportionality analysis）与三种共现网络方法、贝叶斯网络分析（Bayesian network analysis）和发病时间（time-to-onset, TTO）分析相结合。甲氨蝶呤（methotrexate）作为适应证匹配的对照药物。网络分析按报告者和提交类型分层，并在共同的2019–2025年期间重新评估TTO。FAERS信号还与加拿大警戒数据库（Canada Vigilance）数据进行了描述性比较。结果： 研究人员识别出57,438份托法替布相关报告和29,869份乌帕替尼相关报告，分别产生316个和413个阳性首选术语（Preferred Term, PT）信号。在托法替布网络中，疲劳始终与疼痛、情绪相关术语、治疗体验以及胃肠道和感染事件相关联。乌帕替尼报告呈现出独特的模式，跌倒、疼痛、功能限制和损伤占据中心位置。握力下降、关节活动范围减小和个人独立能力丧失形成了一个反复出现的功能簇。甲氨蝶呤网络主要围绕疾病活动术语组织。托法替布和乌帕替尼的报告TTO中位数分别为34天和115天；2019–2025年期间对应的数值分别为59天和115天。这些间隔不应被解释为真实的发病潜伏期或已确立的风险模式。结论： 共报告分析产生了超越个体不相称性信号的见解。托法替布报告主要以疲劳及相关症状为特征，而乌帕替尼报告则更突出地表现为功能限制、跌倒和损伤。
论文解读
一、研究背景与目的
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以持续的症状负担和功能损害为特征。尽管达标治疗策略以及生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药的应用显著改善了疾病控制，但临床缓解并不一定意味着整体健康的恢复。即使在达到28关节疾病活动度评分（Disease Activity Score in 28 Joints, DAS28）缓解标准的患者中，疼痛、疲劳和功能损害仍可能持续存在，这些残余症状并不能完全由炎症标志物或结构性损伤所解释。此类负担往往跨越多个领域，共同影响日常活动、治疗体验和长期用药依从性。
Janus激酶（JAK）抑制剂广泛用于治疗RA，但托法替布和乌帕替尼的长期安全性仍受到关注。以往研究主要集中于严重感染、带状疱疹、主要不良心血管事件和恶性肿瘤，以及静脉血栓栓塞及其报告的发病时间。然而，这些结局虽构成安全性评估的基本框架，却未能全面反映常规治疗期间患者所承受的负担。疼痛、疲劳、感知疗效不足、功能衰退、跌倒和治疗中断等事件虽未必被归类为严重结局，但它们可能共同出现并影响治疗持续性和日常功能。孤立地评估这些事件可能掩盖其联合报告所反映的临床情境。
美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）收集来自患者、卫生专业人员和制造商的自然报告，为考察临床试验之外的安全性问题提供了资源。然而，传统的不相称性分析以每个药物–事件对为分析单位，主要评估某一事件是否以高于预期的频率被报告，无法直接描述多个事件在同一报告中的组合方式，导致信号彼此割裂，难以识别潜在相互关联的报告模式。
不良事件共现网络通过将事件表示为连接节点并在报告层面识别密切关联的聚类，提供了互补视角。贝叶斯网络进一步阐明共同报告事件之间的条件关联，而发病时间（time-to-onset, TTO）分析描述报告事件在治疗开始后出现的时间。与常规信号检测联合使用，这些方法允许同时考虑信号强度、事件结构和报告时间。既往关于JAK抑制剂的真实世界研究多聚焦于个别严重结局，对托法替布和乌帕替尼在事件组合、中心节点和时间模式方面的系统比较仍十分有限。
研究人员因此将常规不相称性分析与共现网络、贝叶斯网络和TTO分析相结合，以刻画FAERS中RA相关报告中托法替布和乌帕替尼的报告模式，并以加拿大警戒不良事件在线数据库（CVARD）作为补充性国家报告来源进行描述性比较，旨在识别单一事件信号检测可能遗漏的药物特异性事件聚类和中心节点。
二、主要关键技术方法
研究人员使用了FAERS数据库2004年至2025年的季度数据提取，经DiAna字典标准化药物名称、以MedDRA 28.1版首选术语（Preferred Term, PT）编码不良事件，纳入托法替布或乌帕替尼为主要可疑药物且适应证为RA的报告，去重后最终获得57,438份托法替布相关和29,869份乌帕替尼相关报告。信号检测采用报告比值比（ROR）、比例报告比值（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项目伽马泊松收缩器（MGPS）四种方法，阳性信号标准为IC025>0且满足至少一项辅助标准。共现网络分析独立使用Ising模型、正点互信息（PPMI）和phi系数三种方法估计事件关联，并以快速贪婪模块度优化识别社区结构。贝叶斯网络采用基于评分的爬山算法结合1000次自助重采样评估结构稳定性。TTO分析限定0–365天窗口，使用Weibull分布估计尺度参数和形状参数。甲氨蝶呤作为适应证匹配对照，CVARD作为外部描述性比较来源。
三、研究结果
3.1 不良事件报告基线特征
女性占托法替布报告的81.7%和乌帕替尼报告的78.3%。托法替布报告由卫生专业人员（43.7%）和消费者（41.9%）提交的比例相近，而乌帕替尼报告72.5%由消费者提交。住院记录在托法替布报告中占14.4%，在乌帕替尼报告中占24.6%。大多数报告来自美洲地区。
3.2 信号检测
托法替布的主要复合定义识别出316个阳性PT信号，其中22个为说明书已列出的信号，294个为未列出信号。报告数最高的PT包括药物无效（n=7360）、病情加重（n=6497）、疼痛（n=6413）、产品剂量遗漏问题（n=3772）和头痛（n=3687）。乌帕替尼识别出413个阳性PT信号，其中13个为已列出信号，400个为未列出信号。报告数最高的PT包括疼痛（n=2783）、COVID-19（n=1891）、肢体疼痛（n=1656）、跌倒（n=1444）和治疗中断（n=1206）。关节痛在两种药物中均未达到阳性信号标准，疲劳在乌帕替尼中也未达到标准，表明相对于其他RA报告不存在不成比例的报告。
3.3 共现网络分析
所有六个网络均表现出高于0.3的模块度值。phi和PPMI网络之间的边重叠最大，托法替布和乌帕替尼的Jaccard指数分别为0.741和0.830。托法替布网络中，疲劳是每种表示中的最高度节点，度值分别为21、30和40。五种领域被所有三种估计器再现：心理症状、胃肠道症状、呼吸或感染事件、复发性或带状疱疹相关感染以及血栓栓塞事件。心理聚类最为稳定，始终包含情绪低落、抑郁、沮丧、焦虑、感觉异常、失眠和压力。乌帕替尼网络以功能负担和损伤相关报告为中心。跌倒为Ising和phi网络中的最高度节点，而疼痛在PPMI网络中与跌倒共同处于中心位置。功能负担核心始终包括握力下降、关节活动范围减小、日常活动个人独立能力丧失、肌肉骨骼僵硬、站立困难和疼痛。跌倒始终与髋部、上肢、下肢、股骨、肋骨和脊柱骨折相关联。
3.4 甲氨蝶呤对照队列敏感性分析
在37,526份甲氨蝶呤报告中重复信号和网络分析后，识别出1263个阳性PT条目并保留79个候选网络节点。这些网络围绕疾病活动术语组织，包括关节炎、关节病、滑膜炎、关节肿胀、肌肉骨骼僵硬以及C反应蛋白和红细胞沉降率异常。疼痛和跌倒未达到阳性信号标准，未被保留为节点，而疲劳和日常活动个人独立能力丧失达到标准并被保留，但网络位置不一致。
3.5 贝叶斯网络分析
贝叶斯网络与共现网络存在部分边集重叠。托法替布网络中，疼痛具有最高总度，其次是药物无效，治疗中断具有最高中介中心性。疼痛–治疗中断和药物无效–治疗中断邻接的自助边包含频率均为1.000。疲劳连接情绪相关、睡眠相关和一般症状术语。乌帕替尼网络中，治疗中断具有最高总度24和最高中介中心性，跌倒和疼痛各具有总度18。跌倒主要连接骨折和损伤相关PT，而疼痛连接功能性和移动性相关术语。跌倒–治疗中断和疼痛–治疗中断邻接的边包含频率均为1.000。方向稳定性分析显示，42.5%的托法替布边和30.0%的乌帕替尼边的方向稳定性低于0.80，部分邻接的方向稳定性接近0.50，表明方向信息基本不可靠。
3.6 发病时间分析
托法替布的报告级TTO中位数为34天（IQR，3–129），乌帕替尼为115天（IQR，41–212），Weibull形状参数分别为0.61（95% CI，0.59–0.62）和1.03（95% CI，1.00–1.06），分别归类为早期失败型和随机失败型。在共同的2019–2025年窗口中，对比得以重现：托法替布中位TTO为59天，乌帕替尼为115天。在按报告者类型、提交类型和严重程度分层的所有七个分层中，托法替布的中位TTO均更短（中位差异28–68天，所有p<1×10??），且托法替布的Weibull形状参数在所有分层中均较低且95% CI不重叠。
四、讨论与结论
讨论部分指出，托法替布报告呈现以疲劳为中心的症状和治疗体验模式，涉及疼痛、情绪、感知疗效和用药行为；乌帕替尼报告则呈现功能–损伤模式，涉及疼痛、功能限制、治疗中断、跌倒、骨折和损伤。报告来源构成提供重要背景：消费者提交了大多数乌帕替尼报告，而托法替布报告中消费者和卫生专业人员比例相近。分层网络表明，报告者构成影响对比幅度但不影响定义对比的功能领域。研究人员强调，疲劳在托法替布网络中的中心位置应被解释为多维报告模式而非药物归因效应。甲氨蝶呤对照网络围绕疾病活动术语组织，表明观察到的药物特异性配置不能仅归因于RA本身的疾病负担。贝叶斯分析中，方向信息不可靠，疼痛–治疗中断邻接的方向接近不确定，提示功能恶化可能导致治疗中断，或治疗中断可能加重疾病活动从而增加跌倒风险，因此功能–损伤结构应视为假设生成性的。TTO分析基于具有可用日期的报告子集，描述了报告间隔而非绝对发病潜伏期，不应被解释为已确立的风险模式。
研究结论为：通过整合不相称性分析、互补共现网络、贝叶斯网络、描述性跨数据库比较和TTO分析，本研究识别出两种JAK抑制剂在RA中具有临床可解释性的多维报告结构。托法替布报告呈现以疲劳和治疗体验为特征的症状聚焦报告模式，包括疼痛、情绪变化、感知疗效和用药事件；乌帕替尼报告则呈现更广泛的功能–损伤报告模式，涉及疼痛、活动受限、治疗中断、跌倒、骨折和损伤。尽管定义这些结构的许多术语可能反映RA本身的临床表现，但所有估计均在RA报告背景内得出，且甲氨蝶呤对照队列产生的网络围绕疾病活动术语而非跌倒和疼痛组织，因此这些药物特异性配置不太可能仅归因于RA疾病负担。这些关联不应被解释为与任一药物存在因果关系。功能性和症状领域在按报告者和提交类型分层的网络中保持一致，表明观察到的对比不能仅由报告者构成解释。记录间隔的对比在共同窗口和所有分层中持续存在，但由于该指标受报告行为和日期完整性影响，应视为假设生成性的。
