基于天然表面活性剂癸基葡糖苷的肉桂树皮精油皮肤递送凝胶化水包油微乳：制剂开发与综合药剂学表征

《Pharmaceutics》：Gelled Oil-in-Water Microemulsions Stabilized with Natural Surfactant Decyl Glucoside as Cutaneous Nanocarriers for Cinnamon Bark Essential Oil: Formulation and Comprehensive Pharmacotechnical Characterization

　　

背景/目的：肉桂树皮精油（CEO）具有抗菌、抗氧化和抗炎特性。然而，其局部应用受到较差的水溶性、挥发性及化学不稳定性的限制。本研究旨在开发以癸基葡糖苷稳定的凝胶化水包油微乳，用于CEO的皮肤递送，并评估其理化和药剂学特征。方法：研究人员构建拟三元相图，使用癸基葡糖苷、丙二醇、CEO、肉豆蔻酸异丙酯和水确定微乳区域。对所选载CEO微乳的液滴尺寸、多分散指数（PDI）、Zeta电位、折射率、黏度和表观pH进行表征，随后以Aerosil? 200进行凝胶化。对所得凝胶化微乳评估其CEO含量、表观pH、流变学和质构特性、铺展性、体外释放及皮肤渗透研究。同时评估液体和凝胶化微乳在45天内的短期稳定性。结果：从拟三元相图的各向同性区域中筛选出三种载CEO水包油微乳，并成功转化为均匀的凝胶化体系，无相分离现象。与相应空白体系相比，CEO的掺入提高了凝胶化制剂的储能模量和屈服应力。表面活性剂与助表面活性剂之比显著影响流变学性质、机械强度以及CEO的体外释放和皮肤渗透。在所研究的制剂中，MEG-CEO-2在机械性能、CEO释放和皮肤渗透之间提供了最佳平衡。液体和凝胶化微乳在45天稳定性评估期间均保持其主要理化特征。结论：癸基葡糖苷稳定的凝胶化微乳表现出支持其作为CEO局部递送系统进一步研究的理化和药剂学性质。结果表明，表面活性剂与助表面活性剂之比可用于定制制剂性能，为开发载CEO皮肤递送系统提供了合理方法。然而，CEO掺入这些体系后其生物活性的保持仍有待实验证实。

近年来，植物来源生物活性化合物因具有抗氧化、抗菌和抗炎特性而日益受到皮肤病学和化妆品制剂领域的关注。肉桂树皮精油（CEO）因富含肉桂醛（75.911%）、芳樟醇（5.505%）和丁香酚（4.297%）等活性成分而具有广泛的生物活性谱，但其挥发性强、易氧化且水溶性差，严重限制了其在局部制剂中的应用。微乳具有热力学稳定、光学透明、界面张力低及纳米液滴自发形成等特性，是增溶亲脂性活性成分的理想载体。烷基聚葡糖苷类非离子表面活性剂癸基葡糖苷（DG）兼具可再生来源、优良生物降解性与高皮肤相容性。本研究旨在系统考察DG与助表面活性剂丙二醇（PG）的比例对载CEO水包油微乳形成、凝胶化后流变学行为及生物药剂学性能的影响，以建立组成-结构-性能关系。研究人员从拟三元相图的各向同性区域中筛选出三种不同DG:PG比例（1:1、1.5:1和2:1）的载CEO微乳（ME-CEO-1至ME-CEO-3），并成功以4% Aerosil? 200将其转化为凝胶化半固体制剂（MEG-CEO系列）。研究发现DG:PG比例是调控制剂流变学特性、机械强度及CEO释放和皮肤渗透行为的关键变量，其中MEG-CEO-2具有最佳的机械性能-释放-渗透平衡，为APG基皮肤递送系统的理性设计提供了依据。

主要关键技术方法包括：（1）采用Schmidts微板稀释法的微型化水滴定法构建拟三元相图确定微乳区域；（2）利用动态光散射（DLS）和电泳光散射（ELS）测定液滴尺寸、多分散指数（PDI）和Zeta电位；（3）采用应力控制流变仪进行稳态剪切和动态振荡测试（应力扫描与频率扫描）评估流变学特性；（4）通过穿透计法、平行板铺展法和质构仪（反挤压与铺展模式）评价制剂硬度、铺展性和机械性能；（5）利用Franz扩散池开展经Supor?聚醚砜合成膜的体外释放研究及经离体猪耳皮肤（取自当地屠宰场，约500 μm厚度）的皮肤渗透研究。

研究结果如下：
3.1 微乳组成筛选：拟三元相图表明，二乙二醇单乙醚（DEGEE）较PG产生更宽微乳区（面积增加19.5%-40.0%），但基于肉桂醛化学稳定性考虑，PG被选为助表面活性剂。DG:PG=1.5:1时PG体系微乳区面积最大（770.96 units²）。
3.2 载CEO微乳的理化表征：三种微乳呈透明淡黄色液体，液滴尺寸为24.95±0.35至34.62±0.18 nm，PDI为0.136±0.023至0.312±0.016，Zeta电位接近中性（-0.927±0.24至-0.726±0.28 mV），黏度为26±1.82至28±3.27 mPa·s，表观pH为5.59±0.001至5.65±0.009。
3.3 凝胶化微乳表征：凝胶化后呈半透明半固体，CEO含量为理论值的99.41±0.81%至100.78±0.43%，表观pH为6.14±0.006至6.35±0.006。
3.4 流变学分析：所有制剂呈剪切变稀和触变行为。CEO掺入使表观黏度、储能模量（G'）和屈服应力显著提高，且随DG比例增加而增强。G'远高于损耗模量（G''），tan δ为0.042-0.065，表明弹性主导的类固体凝胶网络。
3.5 稠度测量与3.6 质构分析：穿透值随CEO掺入降低约1%-15%，表明硬度增加。质构分析显示CEO掺入使硬度、稠度、内聚性和黏度指数增加，MEG-CEO-3机械强度最高。
3.7 短期稳定性：45天存储期间，液体和凝胶化微乳的主要理化参数无显著时间依赖性变化，表明短期物理稳定性良好。
3.8 体外释放与皮肤渗透：体外释放遵循Korsmeyer-Peppas模型（R²=0.9889-0.9999，释放指数n=0.239-0.344），MEG-CEO-1释放速率最高（1970.80±6.94 μg·cm^-2·h^-1/2）。但皮肤渗透实验中MEG-CEO-2渗透最高（J_ss=214.17±1.13 μg/cm²/h），说明释放快并非等同于渗透高。

讨论指出，DG:PG比例通过改变界面膜刚性和凝胶网络结构调控制剂性能，较高DG比例增强凝胶机械强度但降低释放速率。肉豆蔻酸异丙酯（IPM）作为助油相促进微乳形成并增强角质层渗透。MEG-CEO-2在释放与渗透间达到最优平衡，但高渗透并不直接等同于治疗优势，皮肤滞留与分层分布值得关注。研究结论表明，DG:PG比例可作为定制APG基凝胶化微乳皮肤递送系统性能的有效参数；但CEO掺入制剂后的生物活性保持尚待实验证实，未来需开展长期稳定性、活性成分化学完整性、自由与制剂化CEO生物活性对比及体内研究。