精神科患者药物诱导的CYP2D6表型转化：患病率及其与心理困扰的关联

《Pharmaceutics》：Drug-Induced CYP2D6 Phenoconversion Among Individuals with a Psychiatric Disorder: Prevalence and Association with Psychological Distress

　　

背景/目标：表型转化（phenoconversion）将药物基因组学（pharmacogenomics, PGx）拓展至遗传变异之外，通过纳入非遗传因素，这些因素也可动态改变代谢、影响治疗反应、不良反应风险及患者总体结局。CYP2D6表型转化在精神疾病患者中尤为棘手，原因在于该人群具有高合并症和多药治疗负担，且相当比例的精神科药物抑制CYP2D6代谢或直接由CYP2D6代谢。本研究旨在估算CYP2D6表型转化的患病率、其与合并症及多药治疗的关联，以及对心理健康结局的影响。方法：利用英国生物银行（UK Biobank）数据，根据CYP2D6抑制剂使用情况，将标准乘法因子应用于基于基因型的活性评分以估算表型转化，并评估其与合并症和多药治疗的关联。研究结果通过荟萃分析（PROSPERO, CRD420251177663）进行验证。回归分析评估了CYP2D6表型转化与心理困扰（采用UK Biobank改良版PHQ-4测量）之间的关系。结果：在UK Biobank中自我报告患有精神/心理障碍的参与者（n = 35,338）中，17%（n = 5942）被估算存在CYP2D6表型转化。发生CYP2D6表型转化的个体具有更高的合并症和多药治疗用药数量，各项p < 0.001。荟萃分析纳入12项研究，合并患病率为17%（n = 7498，95% CI：12–24%，I2 = 98%），在更同质的成人亚组中为13%（n = 1633，95% CI：11–15%，I2 = 24.2%）。CYP2D6表型转化与UK Biobank中较高的改良PHQ-4评分显著相关（p < 0.001，r = 0.067），发生表型转化的个体评分高出10%（IRR 1.10，95% CI：1.07–1.13），且出现较高心理困扰评分（改良PHQ-4评分 ≥ 6）的几率增加19%（OR 1.19，95% CI：1.11–1.28）。结论：总体而言，CYP2D6抑制剂在精神科使用普遍，研究结果支持在临床实践中考虑表型转化的必要性。

一、研究背景与问题

精神健康服务需求持续增长，药物治疗常成为精神疾病最易获得的选择。然而，精神科药物的治疗结局差异显著，20%至60%的精神科患者被认为存在治疗抵抗，试错式处方普遍存在，带来医疗成本增加和生活质量下降。药物基因组学（pharmacogenomics, PGx）指导的处方策略使临床医生能够根据患者遗传特征分层选择药物和剂量，相关指南已覆盖多种精神科药物，且已有证据表明该策略可提高抑郁缓解率和治疗应答率并具有成本效益。

然而，PGx指导处方的临床效用取决于基于基因型的代谢者表型预测的准确性。基因型是静态的，但功能性代谢者表型可因非遗传因素而动态变化，这一过程称为表型转化（phenoconversion）。表型转化代表基因型预测代谢能力与实际功能代谢能力之间随时间变化的失配，可导致药物-药物-基因相互作用（drug-drug-gene interactions, DDGIs）。合并用药是表型转化的关键驱动因素，可诱导或抑制参与药物代谢的细胞色素P450（cytochrome P450, CYP450）酶。精神科人群多药治疗（精神科多药治疗率据报道为13%至90%）和躯体合并症普遍，而CYP2D6参与大量常用药物（包括精神科药物）的代谢，且易受帕罗西汀、氟西汀、安非他酮等多种药物抑制。这一组合使精神科患者面临更高的表型转化风险。既往研究缺乏对精神科人群中CYP2D6表型转化患病率的大规模评估，也缺乏其与心理健康结局关联的实证证据。因此，本研究旨在估算精神障碍患者中CYP2D6表型转化的患病率及其与合并症和多药治疗的关系，并建立CYP2D6表型转化状态与心理健康结局之间的关联。

二、研究设计与主要技术方法

研究人员利用UK Biobank数据开展横断面分析，纳入自我报告精神/心理问题的参与者。CYP2D6基因型调用直接取自UK Biobank全基因组测序数据（经DRAGEN 3.7.8处理），代谢者表型和活性评分依据ClinPGx的CYP2D6基因特异性信息表分配。表型转化估算采用Cicali等人的方法：服用强CYP2D6抑制剂者活性评分乘以0，服用中度抑制剂者乘以0.5，若基因型预测表型与抑制剂校正后表型不同则判定发生表型转化。为验证UK Biobank结果，研究人员进行了系统综述和荟萃分析（PROSPERO注册号CRD420251177663），检索Embase、MEDLINE和PsycINFO数据库，最终纳入12项研究进行定量合并。心理困扰采用UK Biobank改良版患者健康问卷-4（Patient Health Questionnaire-4, PHQ-4）测量，使用负二项回归和二元逻辑回归分析其与表型转化状态的关联。

三、研究结果

3.1 英国生物银行中17%的精神/心理问题患者存在CYP2D6表型转化风险

在UK Biobank中，共35,338名具有CYP2D6基因型调用且自我报告精神/心理问题的参与者纳入分析。其中6508人（18.42%）服用至少一种CYP2D6抑制剂，6155人（17.42%）服用至少一种强抑制剂，353人（1.00%）服用至少一种中度抑制剂。应用表型转化校正算法后，CYP2D6代谢者表型分布发生显著变化（Stuart–Maxwell检验，χ²(3) = 5777.8，p < 0.001），总计5942人（16.81%）被估算发生表型分类改变。绝大多数重分类为正常代谢者转为慢代谢者（n = 3187，53.6%）或中间代谢者转为慢代谢者（n = 2473，41.6%），合计占所有重分类的95.3%。最常处方的抑制剂为氟西汀（n = 4895）和帕罗西汀（n = 1254）。发生表型转化风险的个体更可能为女性（69.7% vs. 63.2%），合并症数量更多（3.70 vs. 3.55），用药数量更多（5.76 vs. 4.83），且当前或既往吸烟率更高，各项p < 0.001。

3.2 荟萃分析证实CYP2D6表型转化率为13%–17%

文献检索共识别818篇文章，经筛选后18项研究纳入系统综述，12项纳入荟萃分析。初始荟萃分析采用logit变换和随机效应模型，显示显著异质性（I² = 98%），合并患病率为17%（95% CI：12–24%，预测区间：4–50%）。Egger检验（t = ?3.62，p = 0.0047）、Doi图和Galbraith图均提示明显不对称。按年龄进行的亚组分析中，纯成人亚组（n = 8）为更同质的研究组（I² = 24.2%），合并患病率为13%（95% CI：11–15%，预测区间：10–17%）。GRADE框架评估证据确定性为极低，主要因不一致性和发表偏倚而降级。

3.3 估算的CYP2D6药物诱导表型转化与UK Biobank中较高心理困扰水平相关

在30,824名具有完整数据的参与者中，发生CYP2D6表型转化的个体平均改良PHQ-4评分高于未发生者（4.14 vs. 3.63，p < 0.001），改良PHQ-4评分 ≥ 6的比例也更高（27.6% vs. 23.0%，p < 0.001）。Mann–Whitney U检验确认了评分分布差异（W = 59,864,139，p < 0.001），但效应量较小（秩双列相关r = 0.067）。负二项回归显示，在校正协变量后，存在CYP2D6表型转化风险的个体改良PHQ-4评分高出10%（IRR 1.10，95% CI：1.07–1.13，p = 8.48 × 10^?14）。二元逻辑回归结果一致，存在表型转化风险的个体改良PHQ-4评分 ≥ 6的几率增加19%（OR 1.19，95% CI：1.11–1.28，p = 1.85 × 10^?6）。

四、讨论与结论

研究结果表明，CYP2D6抑制剂在精神/心理障碍患者中使用普遍，UK Biobank队列中约17%的个体存在CYP2D6表型转化风险。表型转化风险主要由氟西汀和帕罗西汀的普遍处方驱动，两者合计占CYP2D6抑制剂处方的94%。氟西汀和帕罗西汀均为强CYP2D6抑制剂，氟西汀及其活性代谢物去甲氟西汀半衰期长，停药后抑制作用仍持续。CYP2D6参与20–25%药物的代谢，其抑制可导致底物蓄积至潜在毒性浓度。已有病例报告显示，CYP2D6表型转化导致的药物-药物-基因相互作用可引起谵妄和过度镇静等严重不良事件。研究还发现，CYP2D6表型转化与心理困扰评分升高相关，提示其可能影响精神健康结局。表型转化的动态性使其在临床实践中整合面临挑战，现有电子健康记录系统大多未考虑表型转化，但已有临床决策支持工具和在线计算器可用于辅助识别。研究局限性包括：UK Biobank中药物和精神问题为自我报告，缺乏剂量、依从性和用药时长信息；表型转化基于算法估算而非直接代谢比测量；改良PHQ-4未经验证；荟萃分析存在显著异质性和发表偏倚迹象。

结论：这是迄今为止对精神科药物诱导CYP2D6表型转化患病率及其与心理困扰关联的最大规模评估。研究结果支持在临床实践中考虑抑制剂介导的CYP2D6表型改变，并需开展前瞻性研究评估其临床后果。未来需将表型转化纳入PGx指南，标准化表型转化估算方法，并开发可实时整合药物诱导表型转化的临床决策软件以确保患者安全。